FR :

La comparaison de séquences d’ADN et de protéines chez les espèces vivantes peut nous renseigner sur la chronologie des différents événements évolutifs qui ont marqué l’histoire de la vie sur terre. En effet, l’hypothèse de l’horloge moléculaire suggère que la vitesse d’accumulation des changements dans les macromolécules biologiques est en moyenne constante sur de longues périodes. Couplée à des calibrations (ou étalonnages) paléontologiques, elle permet donc d’estimer les âges absolus de divergence des espèces. Trois principaux écueils limitent pourtant la fiabilité des datations moléculaires : l’échantillonnage d’un nombre limité d’espèces et de gènes, l’incorporation de calibrations fossiles isolées et ponctuelles, et surtout, l’existence d’hétérogénéités de taux d’évolution entre lignées. Néanmoins, la méthode des horloges moléculaires assouplies appliquée à de riches échantillonnages tant taxonomiques que génomiques a récemment apporté des solutions convaincantes. Elle suggère, par exemple, que l’âge débattu de la diversification des métazoaires bilatériens puisse se situer entre 642-761 millions d’années (Ma), environ 100 Ma avant l’explosion cambrienne, et que celui de la diversification des mammifères placentaires se situe il y environ 100 Ma, bien avant la limite Crétacé/Tertiaire marquant l’extinction des dinosaures.

EN :

The comparison of DNA and protein sequences of extant species might be informative for reconstructing the chronology of evolutionary events on Earth. A phylogenetic tree inferred from molecular data directly depicts the evolutionary affinities of species and indirectly allows estimating the age of their origin and diversification. Molecular dating is achieved by assuming the molecular clock hypothesis, i.e., that the rate of change of nucleotide and amino acid sequences is on average constant over geological time. If paleontological calibrations are available, then absolute divergence times of species can be estimated. However, three major difficulties potentially hamper molecular dating : (1) a limited sample of genes and organisms, (2) a limited number of fossil references, and (3) pervasive variations of molecular evolutionary rates among genomes and species. To circumvent these problems, different solutions have been recently proposed. Larger data sets are built with more genes and more species sampled through the mining of an increasing number of genomes. Moreover, independent key fossils are identified to calibrate molecular clocks, and the uncertainty on their age is integrated in subsequent analyses. Finally, models of molecular rate variations are constructed, and incorporated in the so-called relaxed molecular clock approaches. As an illustration of these improvements, we mention that the debated age of the animal (bilaterian metazoans) diversification may have occurred between 642-761 million years ago (Mya), roughly 100 Ma before the Cambrian explosion. Among mammals, the initial diversification of major placental groups may have taken place around 100 Mya, well before the Cretaceous/Tertiary boundary marking the extinction of dinosaurs.

FR :

L’ensemble du monde vivant a développé les mécanismes nécessaires à son adaptation métabolique en réponse à des contraintes externes variables, condition essentielle de survie. Que ce soit au niveau de l’organisme entier, où toute une série de mécanismes hormonaux et neuronaux peuvent agir, ou au niveau cellulaire, siège d’une régulation métabolique fine, il est impératif de répondre de manière adéquate aux modifications de l’environnement qui visent à modifier l’équilibre énergétique. Les stress énergétiques sont variés et incluent des déficits en apport énergétique (déficit en glucose, en acides aminés, en oxygène…) et/ou des augmentations en demande énergétique (croissance, exercice sportif…). L’organisme dispose de nombreux moyens pour répondre à ces changements parmi lesquels figure la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK, AMP-activated protein kinase), caractérisée depuis peu comme un senseur métabolique. Enzyme ubiquitaire, l’AMPK participe à la régulation coordonnée du métabolisme énergétique, de la prise alimentaire et de la sensibilité des tissus en réponse à de nombreux signaux métaboliques et hormonaux. Ces propriétés lui confèrent donc un rôle de cible pharmacologique potentielle à visée métabolique (diabète, insulinorésistance, obésité) et cardiologique (ischémie cardiaque, complications liées au diabète).

EN :

The 5’ AMP-activated protein kinase (AMPK) is a sensor of cellular energy homeostasis well conserved in all eukaryotic cells. AMPK is activated by rising AMP and falling ATP, either by inhibiting ATP production or by accelerating ATP consumption, by a complex mechanism that results in an ultrasensitive response. AMPK is a heterotrimeric enzyme complex consisting of a catalytic subunit α and two regulatory subunits β and γ. AMP activates the system by binding to the γ subunit that triggers phosphorylation of the catalytic α subunit by the upstream kinases LKB1 and CaMKKβ. Once activated, it switches on catabolic pathways (such as fatty acid oxidation and glycolysis) and switches off ATP-consuming pathways (such as lipogenesis) both by short-term effect on phosphorylation of regulatory proteins and by long-term effect on gene expression. Dominant mutations in the regulatory γ subunit isoforms cause hypertrophy of cardiac and skeletal muscle providing a link in human diseases caused by defects in energy metabolism. As well as acting at the level of the individual cell, the system also regulates food intake and energy expenditure at the whole body level, in particular by mediating the effects of adipokines such as leptin and adiponectin. Moreover, the AMPK system is one of the probable target for the anti-diabetic drug metformin and rosiglitazone. The relationship between AMPK activation and beneficial metabolic effects provides the rationale for the development of new therapeutic strategies. Thus, pharmacological AMPK activation may, through signaling, metabolic and gene expression effects, reduce the risk of Type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiac diseases.

FR :

La plasticité cérébrale post-lésionnelle (PCPL) décrit l’ensemble des processus permettant au système nerveux central de se réorganiser après une atteinte physique. Depuis l’influent travail de Broca et la prise de pouvoir des modèles « localisationnistes », il est largement admis que la PCPL est limitée, voire impossible, au sein des aires fonctionnelles majeures, dites éloquentes. Pourtant, depuis quelques années, de nouvelles données issues de la chirurgie des gliomes infiltrants de bas-grade (GIBG) sont venues bousculer ce dogme. Il apparaît en effet de plus en plus clairement que des excisions cérébrales massives peuvent être intégralement compensées, pour ne laisser place à aucun déficit fonctionnel détectable. Des techniques d’imagerie pré- et post-chirurgicales, ainsi que des procédures de stimulation peropératoire, permettent de suivre la nature et la cinétique de ces compensations. Celles-ci débutent avant la chirurgie, en réaction à l’invasion tumorale, et se consolident pendant et après la procédure opératoire. Les mécanismes de la compensation pré- et post-lésionnelle impliquent les aires périlésionnelles, les structures cérébrales ipsilatérales distantes et les homologues controlatéraux des zones réséquées. De tels résultats ont d’évidentes implications fondamentales et cliniques, et ouvrent d’importantes perspectives pour la compréhension de la dynamique cérébrale et des phénomènes de plasticité.

EN :

Post-lesional plasticity (PLP) describes the processes that reorganize cerebral connections after an injury. Since Broca’s influential contribution and the common endorsement of “localisationist” models of brain physiology, it has been widely admitted that PLP was limited, not to say impossible in the so-called “eloquent areas”. However, recent observations associated with the surgical treatments of low grade gliomas have called this dogma into question. Indeed, more and more evidence suggest that large cerebral resections can be compensated so efficiently that no functional deficits can be detected after the surgery. Pre and post surgical investigations based on imaging techniques, as well as intra-surgical investigations involving electrical stimulations, allow to track the nature and the temporal characteristics of these compensations. Compensatory reactions begin before the operation, in response to the tumoral growth. They remain active during and after the surgery. These compensations can involve the perilesional adjacent areas, the distant ipsilateral cerebral structures and the homologous contra-lateral regions. When considered together these results have obvious fundamental and clinical implications. They open new perspectives for understanding cerebral dynamics and the process of brain plasticity.

FR :

Les canaux calciques dépendants du voltage représentent une des voies principales d’entrée du calcium dans la cellule nerveuse où ils participent activement à l’excitabilité cellulaire et aux processus moléculaires de la transmission synaptique. Ils ont, de ce fait, été depuis longtemps la cible pharmacologique d’analgésiques et ce, avant même que leur implication dans la physiologie de la nociception ait réellement été démontrée. Ces dernières années, la caractérisation moléculaire de plus en plus fine de ces canaux et de leurs sous-unités régulatrices, ainsi que la démonstration de leur implication dans les processus nociceptifs, a permis de définitivement considérer ces structures comme des cibles pharmacologiques de premier choix pour le traitement de la douleur. La recherche d’inhibiteurs spécifiques des canaux calciques dépendants du voltage laisse ainsi entrevoir le développement de nouvelles molécules analgésiques fortement prometteuses.

EN :

Voltage-dependent calcium channels represent a major pathway of calcium entry into neurons, where they participate actively to cell excitability and to the molecular processes of synaptic transmission. For that reason, they have been the direct or indirect pharmacological targets of analgesics and this long before their implication in the physiology of nociception had been demonstrated. These last years, the still more refined molecular characterization of these channels and their associated regulatory subunits and the demonstration of their implication in nociceptive processes indicates that these structures are prime pharmacological targets for the management of pain. Herein, we detail the recent breakthroughs on calcium channel structure, function and pharmacology, review the implication of calcium channels in the transmission of nociception, and evaluate their importance as targets for the treatment of pain perception. The search for specific inhibitors of voltage-dependent calcium channels appears as a prelude to the development of new promising analgesic molecules.

FR :

La fréquence des épidémies de fièvres hémorragiques à virus Ebola ou Marburg constatée en Afrique Centrale est en augmentation depuis une dizaine d’années. Une vigilance accrue permet de détecter très précocement la plupart de ces épidémies, mais une quarantaine stricte reste le seul moyen de lutter contre ces virus : en effet, il n’existe à ce jour ni vaccin, ni traitement utilisable chez l’homme, même si la recherche progresse. Cet article fait le point sur deux résultats récents. Le premier est la découverte du mécanisme par lequel la glycoprotéine de surface du virus Ebola est activée pour réaliser la fusion des membranes virale et cellulaire : il s’agit d’un clivage protéolytique médié par des protéases endosomales, et cette découverte pourrait avoir des applications thérapeutiques. Le second résultat concerne la réussite d’essais vaccinaux chez le singe, un succès encourageant pour le développement de vaccins chez l’homme.

EN :

Ebola and Marburg viruses are the causative agents of rapidly progressive hemorrhagic fevers with high mortality rates. Pre- or post-exposure treatments against the diseases are currently not available for human use. In the field, establishment of strict quarantine measures preventing further virus transmission are still the only way to fight the infections. However, our knowledge of Ebola and Marburg viruses has markedly increased as a result of two recent discoveries discussed in this review. Chandran et al. have elucidated the mechanism by which Ebola GP is converted to a fusion-active form. Infectivity of Ebola virus was shown to be dependent on the cleavage of GP by cellular endosomal proteases, cathepsin B and L, thus opening new therapeutic approaches options. As for Jones SM et al., they have successfully vaccinated monkeys with recombinant vesicular stomatitis virus expressing Ebola or Marburg virus surface glycoprotein GP, a promising vaccine approach.

FR :

Les sphingolipides (SPL) sont des molécules ubiquitaires indispensables au maintien et au développement des organismes vivants. Ils ne sont pas répartis uniformément le long de la membrane mais regroupés sous forme de microdomaines lipidiques appelés rafts. On a longtemps pensé que les SPL avaient uniquement un rôle structural. On sait maintenant qu’ils jouent aussi un rôle de récepteur et de seconds messagers (intervenant dans des fonctions majeures de la vie cellulaire) et que de nombreuses maladies génétiques (sphingolipidoses) s’expliquent par un dysfonctionnement de leur métabolisme. Après un rappel des propriétés structurales des sphingolipides, cet article fait le point sur les relations entre leur rôle de récepteur et l’entrée d’agents pathogènes dans la cellule ainsi que sur les mécanismes pathologiques des sphingolipidoses.

EN :

Sphingolipids are present in all eukaryotic cells and share a sphingoid base : sphingosine. They were first discovered in 1884 and for a long time they were thought to participate to membrane structure only. Recently it has been established that they are mainly located in particular areas of the membrane called rafts which are signalling platforms. It has also been demonstrated that sphingolipids are receptors and second messengers. They play a crucial role in cellular functioning and are necessary to maintenance and developing of living organisms. However due to their receptor properties, they are also gateway for penetration of pathogenic agents such as virus (Ebola, HIV) or toxins (botulinium, tetanus). These agents first bind to glycosphingolipids or proteins mainly located in rafts. The complex so formed is required for the crossing of the membrane by the pathogenic agent. Sphingolipids metabolism is regulated by numerous enzymes. A failure in the activity of one of them induces an accumulation of sphingolipids known as sphingolipidoses. These are genetic diseases having severe consequences for the survival of the organism. The precise mechanisms of the sphingolipidoses are still mainly unknown which explains why few therapeutic strategies are available. These particular properties of lipids rafts and sphingolipids explain why a growing number of studies in the medical and scientific fields are devoted to them.

FR :

L’endothéline-1 (ET-1) et l’angiotensine II (AngII) sont des peptides vasoactifs, mais aussi mitogènes et pro-angiogéniques. Tous deux exercent leurs actions par l’intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G : ET_A-R et ET_B-R pour ET-1 ; AT1R et AT2R pour AngII. L’expression des composants des systèmes ET-1 et AngII dans diverses tumeurs présente généralement une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : surexpression du peptide et/ou du récepteur, modification du sous-type de récepteur exprimé et localisation nucléaire du récepteur. ET-1 et AngII agissent sur les différentes étapes de la progression tumorale, et l’utilisation d’antagonistes spécifiques de leurs récepteurs, ou d’inhibiteurs de leur synthèse, est efficace pour ralentir la croissance tumorale in vitro et in vivo dans différents modèles animaux. Des essais cliniques utilisant des antagonistes d’ET_A-R donnent des résultats encourageants pour le traitement antitumoral, et une approche similaire ayant pour objectif de bloquer ET_B-R ou AT1R est envisageable. De plus, une thérapie combinée ciblant les deux systèmes, ET-1 et AngII, pourrait se révéler bénéfique pour le traitement de tumeurs fortement angiogéniques.

EN :

Endothelin-1 (ET-1) and angiotensin II (AngII), two potent vasoactive peptides involved in the regulation of cardiovascular homeostasis, also induce mitogenic and pro-angiogenic responses in vitro and in vivo. Both peptides are produced by cleavage of inactive precursors by metalloproteases (endothelin-converting enzyme and angiotensin-converting enzyme, respectively) and activate two subtypes of membrane receptors (ET_A-R and ET_B-R for ET-1, AT1R and AT2R for AngII) that all belong to the superfamily of G-protein coupled receptors. There is increasing evidence that ET_A-R, ET_B-R and AT1R are expressed in a variety of cancer cells and tissues, and may play a role on tumor growth, angiogenesis and invasion in vivo. This review summarizes the similarities and differences between the ET-1 and AngII systems with regard to their reported effects on various aspects of cancer. In addition to being expressed on vascular endothelium, ET-1 and AngII receptors participate in tumor angiogenesis through the production of the angiogenic factor VEGF. Furthermore, recent clinical studies indicate that a selective ET_A-R antagonist has beneficial effects in prostate cancer, suggesting that a similar approach using ET_B-R and AT1R blockers might be envisioned. Experimental data presented here suggest that a combined therapy targeting both ET-1 and AngII systems may prove valuable for future treatments of highly angiogenic tumors.

FR :

Les mécanismes de la régulation de la survie cellulaire et de l’apoptose sont d’une nature très complexe, impliquant de nombreux intervenants et de nombreuses voies de signalisation aussi bien dans la prise de décision de survivre (ou de mourir) que dans l’exécution de l’apoptose proprement dite. Il en va de même pour l’anoïkose, une forme d’apoptose régulée principalement par les interactions cellule-matrice extracellulaire médiées par les intégrines. Or, la survie cellulaire, l’apoptose et l’anoïkose comportent des différences mécanistiques supplémentaires dépendant des tissus et des types cellulaires spécifiquement concernés. Incidemment, des études de la survie cellulaire effectuées dans un tissu particulier, l’épithélium intestinal humain, ont mis au jour un degré additionnel de complexité dans la régulation de ces processus : l’activation de mécanismes distincts selon l’état de différenciation cellulaire.

EN :

The regulatory mechanisms of cell survival and apoptosis are very complex in nature, implicating numerous players and signaling pathways not only in the decision-making process of surviving (or dying), but as well as in the execution of apoptosis itself. The same complex nature applies with regards to anoikis, a form of apoptosis that is largely regulated by integrin-mediated, cell-extracellular matrix interactions. However, cell survival, apoptosis and anoikis also happen to implicate further mechanistic distinctions according to the specific tissue and/or cell type concerned. Incidentally, recent studies in a particular tissue, the human intestinal epithelium, have unearthed yet another layer of complexity in the regulation of these three cellular processes, namely the implication of differentiation state-specific mechanisms. Although our understanding of the molecular underpinnings of this new concept of differentiation state-distinct regulation of cell survival, apoptosis and/or anoikis is in its infancy, there is already evidence that such principle applies as well to cell types other than intestinal epithelial cells. Further studies on the differentiation state-specific regulation of these three cellular processes, either under normal or physiopathological situations, should prove crucial in increasing our understanding of pathologies which implicate a dysregulation of apoptosis and/or anoikis – such as cancer.

FR :

Au début du mois d’août 1848, six moines augustins du monastère Saint-Thomas de Brünn (Moravie) envoient une pétition à l’Assemblée impériale constituante de Vienne. La signature de Gregor Mendel au bas de ce texte en fait un des rares documents susceptibles de nous informer sur son comportement durant ce qui fut pour lui une période cruciale.

EN :

This article proposes a previously unpublished French translation of a petition, in German, addressed by six Augustinian friars to the Constitutional Parliament of Vienna in the revolutionary year 1848. The petition states that members of religious orders are deprived of civil rights and demands that they be given citizenship ; it also contains a bitter attack on the monastic institution. We suggest that Mendel was the author of this text, which he signed and actually hand-wrote.

FR :

Le traitement des maladies thrombotiques implique l’utilisation de substances antiplaquettaires, anti-coagulantes ou profibrinolytiques. L’action antiplaquettaire de l’aspirine est due à l’inhibition indirecte de la production du thromboxane A₂ (TXA₂), un puissant vasoconstricteur également activateur des plaquettes. Le terutroban (S 18886), quant à lui, agit plus spécifiquement comme antagoniste sélectif des récepteurs TP, les récepteurs du TXA₂ qui, dans le système vasculaire, se trouvent sur les plaquettes, les cellules musculaires lisses et l’endothélium. Les études précliniques et cliniques effectuées avec le terutroban ont démontré ses effets antithrombotiques. Le but de cette revue est de résumer le rôle des récepteurs TP endothéliaux dans l’athérogenèse et de décrire les études qui, menées avec le terutroban, ont contribué à établir ce rôle. En effet, l’activation des récepteurs TP endothéliaux, en provoquant l’expression de molécules d’adhérence qui favorisent l’adhérence et l’infiltration de monocytes/macrophages dans la paroi artérielle, participe à la genèse de l’athérosclérose.

EN :

Treatment of thrombotic diseases implicates the use of anti-platelet agents, anti-coagulants and pro-fibrinolytic substances. Amongst the anti-platelet drugs, aspirin occupies a unique position. As soon as it became evident that the major action of aspirin is indirect blockade, through inhibition of cyclooxygenase (COX), of the production of thromboxane A₂ (TXA₂), a powerful vasoconstrictor and platelet activator, research for new anti-thrombotics that interact more specifically with the production and/or the action of TXA₂ was started. Terutroban (S 18886) is a selective antagonist of TP receptors, the receptors for TXA₂, that are present on platelets and on vascular smooth muscle cells, but also on endothelial cells. The role played by the platelet and smooth muscle cell TP receptors in thrombotic disease is well known, and preclinical and clinical studies with terutroban have illustrated the powerful antithrombotic effects of this agent. The implication of endothelial TP receptors in the development of atherosclerotic disease has only been examined during the past five years and studies with terutroban have been crucial for understanding the role of these endothelial receptors in cardiovascular physiopathology. The goal of the present review is to discuss the arguments in favour of the hypothesis suggesting that activation of endothelial TP receptors, by causing expression of adhesion molecules, favours adhesion and infiltration of monocytes/macrophages in the arterial wall, thereby stimulating the development of atherosclerosis. The review will also highlight the important contribution of the studies performed with terutroban in this research area. The triple activity (anti-thrombotic, anti-vasoconstrictor, anti-atherosclerotic) observed with terutroban in preclinical studies, stressed by the first results in clinical development, places terutroban as an innovative drug with a unique potential for treatment of cardiovascular disorders.