FR :

Malgré sa simplicité anatomique, le nématode Caenorhabditis elegans (C. elegans) est un organisme multicellulaire complexe. Au travers des études qui ont contribué à une meilleure compréhension de certains aspects de la physiologie du ver, nous présentons dans cette revue les éléments concernant les bases cellulaires et moléculaires des interactions entre C. elegans et son environnement, notamment les capacités sensorielles, l’horloge biologique interne qui gouverne la vitesse de développement du ver, et certains facteurs contrôlant sa longévité. Nous exposons aussi brièvement les résultats très récents qui démontrent l’existence d’une immunité innée chez ce nématode. Finalement, nous soulignons certaines méthodologies récentes qui ouvrent la voie à des études fonctionnelles systématiques chez C. elegans.

EN :

Despite its relative anatomic simplicity, the nematode Caenorhabditis elegans(C. elegans) is a complex multicellular organism. In this review, we describe studies that have contributed to a better understanding of certain aspects of the worm’s physiology. We focus on the cellular and molecular basis of the interaction between C. elegans and its environment, including its sensory capacities, the intrinsic biological clock that governs the speed of its life, and on some of the factors that control its life span. We also outline very recent findings that have demonstrated the existence of an innate immune system in C. elegans. Finally, we highlight a number of novel techniques that are transforming the worm from a largely genetic model system into an attractive organism for functional genomic studies.

FR :

La génétique du nématode C. elegans, modèle majeur en biologie du développement, trouve un champ d’application d’importance croissante pour l’étude de la physiopathologie des maladies humaines. Les modèles obtenus par mutation de gènes conservés chez ce nématode, ou d’animaux transgéniques exprimant des protéines de maladies humaines dont C. elegans est dépourvu, présentent des anomalies retrouvées dans les modèles mammifères. Ces observations suggèrent que les analyses génétiques dans C. elegans permettront d’éclairer la nature des mécanismes cellulaires affectés dans les maladies humaines. Ces modèles sont de plus utiles pour rechercher et caractériser des molécules présentant un potentiel thérapeutique. Cet article illustre ces aspects en prenant pour exemples deux maladies héréditaires, la myopathie de Duchenne et la chorée de Huntington.

EN :

The nematode C. elegans is an established model for developmental biology. Since the early 90’s, this simple model organism has been increasingly used for studying human disease pathogenesis. C. elegans models based either on the mutagenesis of human disease genes conserved in this nematode or transgenesis with disease genes not conserved in C. elegans show several features that are observed in mammalian models. These observations suggest that the genetic dissection and pharmacological manipulation of disease-like phenotypes in C. elegans will shed light on the cellular mechanisms that are altered in human diseases, and the compounds that may be used as drugs. This review illustrates these aspects by commenting on two inherited degenerative diseases, Duchenne’s muscular dystrophy and Huntington’s neurodegenerative disease.

FR :

Le traitement hormonal substitutif ne confère pas de protection cardio-vasculaire chez la femme ménopausée comme le montre l’étude nord-américaine WHI 2002 (Women’s health initiative). Ce résultat contraste avec le fait que l’oestradiol (E2) prévient la constitution de la strie lipidique (c’est-à-dire des premiers stades de l’athérosclérose) dans tous les modèles animaux. L’effet bénéfique sur le profil lipidique, observé en clinique, est absent chez la souris et ne peut donc expliquer l’effet protecteur observé dans cette espèce. Les oestrogènes exercent un effet bénéfique sur l’endothélium, comme l’augmentation de la production de monoxyde d’azote, l’accélération de la réendothélialisation ou encore la prévention de l’apoptose. Les effets de l’oestradiol sur le système immuno-inflammatoire sont plus ambigus. D’une part, alors que l’E2 protège des souris immunocompétentes du dépôt lipidique, il n’a plus d’effet chez des souris immunodéficientes. Ainsi, les lymphocytes sont nécessaires à la manifestation des effets bénéfiques de l’E2 aux premiers stades du processus athéromateux (constitution de la strie lipidique) dans tous les modèles expérimentaux. D’autre part, en augmentant la production d’interféron γ, l’E2 pourrait contribuer à déstabiliser la chape fibro-musculaire qui encercle la strie lipidique. Cet effet potentiellement néfaste sur la stabilité de la plaque d’athérosclérose pourrait rendre compte de l’absence de bénéfice (et même d’un effet délétère à l’instauration du traitement) sur les lésions d’athérosclérose des femmes ménopausées.

EN :

Hormonal replacement therapy does not prevent cardiovacular events in postmenopausal women. In contrast, the incidence of cardiovascular diseases is higher in men than in premenopausal women but increases in postmenopausal women, and all animal studies demonstrate a prevention of fatty streak deposit by estradiol. Although estradiol improves the lipoprotein profile, this effect can account for only a minor part of the protective effect. Endothelium appears to be an important target for estradiol, because this hormone potentiates endothelial nitric oxide (NO) production, thus promoting the beneficial effects of NO, such as vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation. Estradiol accelerates endothelial regrowth, thus favoring vascular healing, and prevents apoptosis of endothelial cells. Estradiol prevents fatty streak deposit through a mechanism which is clearly independent of NO. The immuno-inflammatory system appears to play a key role in the development of fatty streak deposit as well as in atherosclerotic plaque rupture. Mice deficient either in monocyte-macrophages or in lymphocytes are partially protected against fatty streak deposit. Interestingly, the atheroprotective effect of estradiol is absent in mice deficient in T and B lymphocytes. Most of these effects of estradiol are mediated by estrogen receptor α, and are independent of estrogen receptor β. Thus, the inflammatory-immune system appears to be also a major target of estrogens. However, the effects of estrogens on the immuno-inflammatory system appear ambiguous, as in some models, estradiol rather promotes inflammation (by increasing interferon γ which could elicit plaque destabilization). A better understanding of the mechanisms of estrogens on the normal and atheromatous arteries is required and should help to optimize the prevention of cardiovascular disease after menopause.

FR :

La néphropathie à immunoglobulines A (IgA) ou maladie de Berger est la plus fréquente des glomérulonéphrites primitives et une des premières causes d’insuffisance rénale terminale. Elle se caractérise par des dépôts mésangiaux de complexes d’IgA1 polymériques. Alors que l’épidémiologie et l’évolution clinique sont bien établies, les causes et mécanismes de cette affection restent inconnus. Les études biochimiques et moléculaires chez les patients ont montré une augmentation des concentrations sériques d’IgA polymériques et anormalement glycosylées. Ces modifications quantitatives et structurales des IgA jouent un rôle clé dans la genèse de la maladie en induisant des anomalies fonctionnelles des différents récepteurs des IgA: le RFcα (CD89) exprimé par les cellules sanguines circulantes et le récepteur de la transferrine (CD71) présent sur les cellules mésangiales. Les IgA anormales induisent la libération de CD89 soluble qui participe à la formation des complexes circulants contenant des IgA. Ces complexes se déposent secondairement dans le mésangium probablement par la fixation à un second récepteur, le CD71, surexprimé sur les cellules mésangiales des patients.

EN :

Immunoglobulin A (IgA) nephropathy or Berger’s disease is the most common form of primary glomerulonephritis in the world and one of the first cause of end-stage renal failure. IgA nephropathy is characterized by the accumulation in mesangial areas of immune complexes containing polymeric IgA1. While epidemiology and clinical studies of IgA nephropathy are well established, the mechanism(s) underlying disease development is poorly understood. The pathogenesis of this disease involves the deposition of polymeric and undergalactosylated IgA1 in the mesangium. Quantitative and structural changes of IgA1 play a key role in the development of the disease due to functional abnormalities of two IgA receptors: The FcαR (CD89) expressed by blood myeloid cells and the transferrin receptor (CD71) on mesangial cells. Abnormal IgA induce the release of soluble CD89 which is responsible for the formation of circulating IgA complexes. These complexes may be trapped by CD71 that is overexpressed on mesangial cells in IgA nephropathy patients allowing pathogenic IgA complex formation.

FR :

Les cellules endothéliales sont des cellules qui jouent, entre autres, un rôle actif et essentiel dans le contrôle du tonus vasculaire, et donc du débit sanguin local, en sécrétant divers agents vasoconstricteurs (endothéline, prostaglandines) ou vasodilatateurs (prostacycline, monoxyde d’azote). Un mécanisme vasodilatateur supplémentaire, associé à une hyperpolarisation des cellules musculaires lisses, est observé principalement dans la circulation coronaire et dans les lits vasculaires périphériques. Ce phénomène, attribué à un facteur élusif dénommé facteur hyperpolarisant dépendant de l’endothélium (EDHF, endothelium-derived hyperpolarizing factor), est maintenant partiellement élucidé: il implique une augmentation du calcium intracellulaire, suivie d’une hyperpolarisation de la cellule endothéliale grâce à l’ouverture de canaux potassiques dépendant du calcium. L’hyperpolarisation des cellules endothéliales est alors transmise par diverses voies aux cellules musculaires lisses et se propage le long de l’axe vasculaire non seulement via les cellules musculaires lisses, mais également au travers des cellules endothéliales elles-mêmes. L’endothélium peut donc être considéré comme un tissu conducteur. La découverte d’inhibiteurs spécifiques de l’hyperpolarisation des cellules endothéliales permet de mieux apprécier le rôle des hyperpolarisations de l’endothélium dans la régulation de la motricité vasculaire.

EN :

Vascular endothelial cells play a fundamental role in the control of vascular tone, and therefore in the control of local blood flow, by releasing various contracting (endothelin, prostaglandins) and relaxing (prostacycline, NO) factors. An additional mechanism involving the hyperpolarization of the vascular smooth muscle cells is observed mainly in the coronary vascular bed and in the periphery. This phenomenon was attributed to an elusive endothelial factor called endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF). This mechanism is now better understood. It involves first an increase in the endothelial intracellular concentration of calcium, the activation of endothelial potassium channels and the resulting hyperpolarization of the endothelial cells. The hyperpolarization of the endothelial cells is transmitted to the smooth muscle cells by different pathways. This hyperpolarization propagates along the vessels not only via the smooth muscle cells but also via the endothelial cells. Therefore, the endothelial layer can also be considered as a conducting tissue. The discovery of specific inhibitors of the endothelial cell hyperpolarization allows the assessment of the contribution of EDHF-mediated responses in the control of vascular tone.

FR :

Pin1 est une peptidyl-prolyl isomérase (PPIase) catalysant l’isomérisation cis/trans de certains liens peptidiques précédant une proline. L’impact d’une telle modification peut représenter un changement structural important et impliquer une modulation des propriétés d’une protéine. Pin1 est impliquée à différents stades du cycle cellulaire et est nécessaire à l’entrée en mitose. Parmi les cibles de Pin1, plusieurs protéines comme p53, Cdc25C, Myt1 et Wee1 sont associées au cycle cellulaire, d’autres comme Rpb1 et Spt5 sont impliquées dans la transcription. Une autre cible de Pin1, la protéine tau, joue un rôle déterminant dans la pathogénie de la maladie d’Alzheimer. Le rôle précis de l’interaction de Pin1 avec ses cibles reste encore méconnu. Cependant, un nouveau mécanisme semble émerger, dans lequel Pin1 jouerait un rôle de modulateur de la déphosphorylation de certaines protéines par des phosphatases trans-spécifiques

EN :

Peptidyl-prolyl isomerases (PPIases) are chaperone enzymes which alter the peptide bond between a given amino acid and a proline, changing it from the cis to the trans conformation and vice versa. This modification can cause dramatic structural modifications which can affect the properties of targeted proteins. The ubiquitous PPIase Pin1, conserved from yeast to human, has been shown to be necessary for entry into mitosis. The yeast homologue, Ess1, is essential for cell survival. Pin1 possesses a WW domain which specificaly recognizes pSer-Pro and pThr-Pro motifs in which the first amino acid is phosphorylated. Pin1 binds to many proteins implicated in cell cycle regulation (e.g. p53, Myt1, Wee1, and Cdc25C). Pin1 also targets tau, a protein forming part of the neuronal cytoskeleton which is hyperphosphorylated in patients suffering from Alzheimer’s disease (AD). Pin1 could, therefore, be involved in the pathogenesis of AD. Furthermore, Pin1 also binds two proteins involved in transcription: Rpb1, the largest subunit of RNA polymerase II and Spt5, a regulator of the elongation of transcription. Both these proteins possess domains rich in S/T-P motifs which can be targeted by Pin1 when phosphorylated. Recent studies show that Pin1 modulates the dephosphorylation of some proteins by allowing trans-specific phosphatases to recognize their target after isomerization. This unexpected role might allow protein regulation via peptidyl-prolyl isomerase activity.

FR :

Nous avons identifié un nouveau gène, appelé p8, dont l’expression est fortement induite dans le pancréas durant la phase aiguë de la pancréatite. Le gène p8 code pour une protéine nucléaire de 82acides aminés. L’expression de l’ARNm de p8 s’observe dans d’autres tissus que le pancréas. Elle est activée par de nombreux agents de stress et ne nécessite pas une forte agression pour apparaître. L’analyse biochimique et biophysique de la protéine recombinante a révélé de grandes analogies structurales avec les protéines HMG (high mobility group), bien que leur séquence primaire ne présente que de faibles similitudes. Nous avons observé que p8 était surexprimée dans de nombreux cancers humains. La voie de réponse au stress cellulaire contrôlée par p8 pourrait donc être impliquée dans la formation de ces tumeurs. Chez la souris nude, l’injection sous-cutanée ou intrapéritonéale de fibroblastes transformés conduit à la formation de tumeurs, alors qu’aucune formation tumorale n’est observée quand les fibroblastes utilisés proviennent de souris p8–^/–, dans lesquelles le gène p8 a été spécifiquement inactivé. L’expression de p8, au travers des mécanismes de réponse au stress qu’elle permet, est donc nécessaire au développement de ces tumeurs.

EN :

We identified a new gene, called p8, which showed a strong induction during the acute phase of pancreatitis. Further experiments have shown that p8 mRNA is activated in response to several stresses and that its activation is not restricted to pancreatic cells. p8 is a nuclear protein and biochemical and biophysical studies showed that p8 was in many structural aspects very similar to the HMG (high mobility group) proteins, although sharing with them low amino acid sequence homology. Also, p8 was found overexpressed in many human cancers. Therefore, we wondered whether the p8-mediated response to cellular stress was necessary for tumor establishment. Subcutaneous or intraperitoneal injections of transformed p8-expressing fibroblasts led to tumor formation in nude mice, but no tumor was observed with transformed p8-deficient cells. Restoring p8 expression in transformed p8-deficient fibroblasts led to tumor formation demonstrating that p8 expression is necessary for tumor development and suggesting that the stress-response mechanisms governed by p8 are required for tumor establishment.

FR :

La génétique évolutive du développement révèle une grande plasticité des mécanismes développementaux. L’exemple de bicoid, le premier morphogène connu, illustre comment un gène essentiel peut changer de fonction au cours de l’évolution. La recherche d’homologues de bicoid a montré que ce gène était spécifique des mouches et absent chez les autres insectes. En fait, il s’avère que bicoid est un gène homéotique Hox3 très dérivé (c’est-à-dire très éloigné de son gène ancestral). Au cours de l’évolution des insectes, le gène Hox3 ancestral a perdu sa fonction homéotique pour acquérir un nouveau rôle maternel et dans les annexes embryonnaires. Dans la lignée menant aux mouches, une duplication de ce nouveau gène a ensuite eu lieu, suivie d’une divergence aboutissant à la création des gènes bicoid et zerknüllt. L’analyse de l’évolution de bicoid, comme celle de nombreux autres gènes du développement, montre la nécessité d’élargir le choix des espèces modèles pour éviter les généralisations hâtives faites à partir d’un modèle particulier.

EN :

Evolutionary developmental genetics (evo-devo) reveals that the plasticity of development is so important that every developmental biology project should carefully take this point into consideration. The example of bicoid, the first discovered morphogen, illustrates how an essential gene can change its function during evolution. The search for bicoid homologues showed that this gene is surprisingly specific to flies (cyclorraphan diptera) and absent in other insects. In fact, recent studies demonstrate that bicoid is a very derived Hox3 homeotic gene. During insect evolution, the ancestral Hox3 gene lost its homeotic function and acquired new roles in oocytes and embryonic annexes. Then, in the lineage leading to modern flies, a duplication of this new gene, followed by functional divergence, led to the formation of bicoid and zerknüllt. Both genes are located within the DrosophilaHox complex; however, they have no homeotic function. Thanks to the power of Drosophila genetics, it is possible to suggest that torso and hunchback may constitute the insect primitive anterior organizer. The bicoid evolutionary history reveals several fundamental mechanisms of the evolution of developmental genes, such as changes of gene regulation, modifications of protein sequences and gene duplication. It also shows the need for studying a wider range of model organisms before generalisations can be made from data obtained with one particular species.

FR :

Les interactions ARN-protéines interviennent dans de nombreuses fonctions. Ces interactions se font le plus souvent au sein d’assemblages macromoléculaires complexes. Des développements méthodologiques récents ont permis des avancées importantes dans la compréhension de la spécificité de ces interactions. L’objectif de cet article est d’exposer les différentes techniques d’étude des complexes ARN-protéines ainsi que les dernières données concernant l’utilisation thérapeutique des ARN.

EN :

RNA-proteins interactions are involved in numerous cellular functions. These interactions are found in most cases within complex macromolecular assemblies. The recent development of tools and techniques to study RNA-protein complexes has significantly increased our knowledge in the nature of these specific interactions. The aim of this article is to present the different techniques used to study RNA-protein complexes, as well as recent data concerning the application of RNA as therapeutic molecules.

FR :

Cet article examine l’apparition du terme biomédecine et le débat corrélatif sur les relations entre le normal et le pathologique. Au lieu de voir la biomédecine comme une simple application de connaissances biologiques à la médecine, voire un va-et-vient entre la clinique et le laboratoire, les auteurs proposent la notion de plate-forme biomédicale où la clinique et le laboratoire s’intriquent et se réalignent, d’une manière toujours remise en question au gré des innovations techniques et de l’automatisation croissante des opérations moléculaires. Les exemples utilisés pour illustrer ce processus sont empruntés à la biologie des leucémies.

EN :

The article examines the debates surrounding the emergence of the term biomedicine, with a particular focus on the relation between the pathological and the normal. The authors reject simplistic definitions of biomedicine as a one-way street leading to the application of medical knowledge to medicine, or even as a two-way street characterized by iterative exchanges between the clinic and the laboratory. Rather, the authors introduce the notion of a biomedical platform as the site where the clinic and the laboratory intermingle and are realigned in connection with the ongoing process of medical innovation and the increasing automation of molecular procedures. The examples used in the article are drawn mainly from the field of onco-hematology.

FR :

Ces prix Nobel récompensent, au travers de la distinction accordée à Peter Agre et Roderick MacKinnon, des avancées décisives dans la connaissance de la structure et du fonctionnement de protéines membranaires, les canaux hydriques et ioniques, essentiels à la communication entre les cellules et leur environnement.