FR :

Dans le noyau de la cellule, le nucléole est le centre de synthèse des ribosomes. Domaine nucléaire dynamique, son activité reflète un équilibre entre le niveau de synthèse des ARN ribosomiques (ARNr), directement lié à la croissance et à la prolifération cellulaires, l’efficacité de la maturation des ARNr, et le transport des sous-unités ribosomiques vers le cytoplasme. Le nucléole disparaît avant la division cellulaire et réapparaît juste après, l’assemblage du nucléole étant un événement très précoce en sortie de mitose. La fabrication des ribosomes est interrompue pendant la mitose, mais les machineries nucléolaires sont transmises aux cellules filles. Le nucléole est également un domaine nucléaire multifonctionnel qui joue un rôle important dans l’organisation nucléaire. Des mutations au niveau de gènes codant pour des protéines nucléolaires sont associées à des maladies humaines.

EN :

In eukaryotes, the nucleolus is the ribosome factory. The nucleolus is a very active large nuclear domain resulting from the equilibrium between level of ribosomal gene transcription, efficiency of rRNA processing and transport of the ribosomal subunits (40S and 60S) towards the cytoplasm. The ribosome production is regulated and is linked with cell growth and cell proliferation. The ribosome production is stopped during mitosis but the nucleolar machineries are inherited in daughter cells and the nucleolar reassembly is a very early event at the exit of mitosis. The nucleolus is also a multifunctional domain involved in nuclear architecture and specific interaction with some nuclear bodies. Finally, several human diseases appear to result from mutations of nucleolar proteins.

FR :

Le système dit «endocannabinoïde» pourrait tout à fait être dénommé autrement, tant il apparaît plus large et plus complexe que celui finalement relativement restreint des cannabinoïdes exogènes. Jusqu’à ce jour, les études sur les cannabinoïdes, puis sur les endocannabinoïdes, vont de rebondissements en remise en cause de concepts établis. Ainsi, on attendait un alcaloïde comme principe actif du cannabis, pour finalement identifier un terpénoïde (Δ⁹-tétrahydrocannabinol). Étant donné sa nature chimique, ce dernier devait théoriquement agir de manière indépendante de tout récepteur; or, deux récepteurs ont déjà été clonés (CB1 et CB2) et l’existence d’autres récepteurs est très probable. La recherche des ligands endogènes a réservé une surprise de taille aux scientifiques: ce sont des composés lipidiques (cinq ont été identifiés à ce jour); à peine deux d’entre eux avaient-ils été classés comme des neurotransmetteurs à part entière que leur capacité d’agir comme des messagers neuronaux rétrogrades a été mise en évidence. Enfin, les endocannabinoïdes activent des récepteurs, tels que les vanilloïdes, appartenant à d’autres familles, et peuvent donc moduler de manière extrêmement fine de multiples voies de transduction du signal et de l’information, étendant des perspectives thérapeutiques déjà très prometteuses.

EN :

The major psychoactive component of cannabis derivatives, Δ⁹-THC, activates two G-protein coupled receptors: CB1 and CB2. Soon after the discovery of these receptors, their endogenous ligands were identified: lipid metabolites of arachidonic acid, named endocannabinoids. The two major main and most studied endocannabinoids are anandamide and 2-arachidonyl-glycerol. The CB1 receptor is massively expressed through-out the central nervous system whereas CB2 expression seems restricted to immune cells. Following endocannabinoid binding, CB1 receptors modulate second messenger cascades (inhibition of adenylate cyclase, activation of mitogen-activated protein kinases and of focal-adhesion kinases) as well as ionic conductances (inhibition of voltage-dependent calcium channels, activation of several potassium channels). Endocannabinoids transiently silence synapses by decreasing neurotransmitter release, play major parts in various forms of synaptic plasticity because of their ability to behave as retrograde messengers and activate non-cannabinoid receptors (such as vanilloid receptor type-1), illustrating the complexity of the endocannabinoid system. The diverse cellular targets of endocannabinoids are at the origin of the promising therapeutic potentials of the endocannabinoid system.

FR :

Les métalloprotéases matricielles (MMP) contrôlent ou dégradent par clivage protéolytique des composants de la matrice extracellulaire, des protéines d’adhérence, des récepteurs membranaires et des protéines solubles. Le contrôle de l’activité des MMP par leurs inhibiteurs physiologiques, les TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases), contribue à l’homéostasie tissulaire. En revanche, la perte de ce contrôle peut être associée à des processus de prolifération ou de mort cellulaire et aux remaniements tissulaires qui caractérisent les maladies malignes et dégénératives de nombreux tissus n’appartenant pas au système nerveux. Cet article fait le point sur les résultats récents montrant que les MMP jouent également un rôle central dans la physiopathologie du système nerveux et qu’elles pourraient constituer de nouvelles cibles thérapeutiques dans différentes maladies du système nerveux.

EN :

The matrix metalloproteinases (MMP) belong to a growing family of secreted or membrane-bound (MT-MMP) enzymes that cleave protein components of the extracellular matrix and bioactive factors involved in intercellular signaling. MMP activity is counterbalanced by their four physiological inhibitors, the tissue inhibitors of MMP (TIMPs). Together, MMP and TIMP control cell-cell and cell-matrix interactions associated with physiological processes. However, the breakdown of the protease-inhibitor balance may lead to the loss of tissue homeostasis and the development of degenerative and tumorigenic processes in various tissues. The emerging idea is that the MMP/TIMP system also plays a major role in the pathology and physiology of the nervous system and that mastering MMP activity will set the basis for new and more efficient therapeutic strategies against nervous system disorders.

FR :

Les ostéoclastes sont des acteurs essentiels du remodelage osseux, et des anomalies de leur différenciation ou de leur activité conduisent à l’apparition de maladies osseuses, dont des défauts de résorption osseuse qui se traduisent par l’apparition d’une ostéopétrose. Différents modèles murins développant une ostéopétrose secondaire à l’apparition de mutations spontanées ou à l’invalidation de gènes ont permis de décrypter, au moins en partie, les mécanismes impliqués dans la différenciation et l’activité des ostéoclastes. Chez l’être humain, en revanche, seules des anomalies d’activité de l’ostéoclaste ont été décrites. Trois modèles murins, les souris oc/oc, gl/gl et Clcn7^-/-, présentent un phénotype proche de celui de patients atteints d’ostéopétrose maligne infantile, la forme d’ostéopétrose la plus sévère chez l’homme. Des mutations dans les gènes TCIRG1, GL et CLCN7 ont donc été recherchées chez des patients ostéopétrotiques, et retrouvées majoritairement dans l’ostéopétrose maligne infantile et dans l’ostéopétrose de type II. Une telle correspondance phénotypique et génétique fait de ces trois mutants de souris des modèles particulièrement adaptés à l’étude de l’ostéopétrose humaine.

EN :

The osteoclast is the main effector of bone resorption. Failure in osteoclast differentiation or function leads to osteopetrosis, a bone disease characterized by an impaired bone resorption. Analysis of mouse models developing osteopetrosis as a consequence of naturally occuring mutations or gene knockouts allowed to establish the osteoclast differentiation pathway. Among these models, the oc/oc, the gl/gl and the Clcn7–^/– mice present a phenotype similar to the one displayed by patients with infantile malignant osteopetrosis, the most severe form of osteopetrosis in human. Analysis of these models led to the identification of different mutations in the corresponding human genes TCIRG1, GL and CLCN7, in osteopetrotic patients. Mutations in the TCIRG1 gene seem the most frequent cause of malignant osteopetrosis and mutations in the CLCN7 gene seem the most frequent cause of type II osteopetrosis. Therefore, these three mouse models appear to be particularly well suited for the study of the osteoclast function in order to provide new insights in the therapy of osteopetrosis.

FR :

En raison de sa capacité à réagir avec l’oxygène et à changer d’état d’oxydoréduction, le fer est indispensable à toute forme de vie sur terre. La découverte récente de nombreuses enzymes à activité ferroxydase (héphaestine, céruloplasmine) ou ferriréductase (Dcytb), ainsi que de transporteurs de cations divalents (Nramp2/DMT1, ferroportine) impliqués dans le transport du fer a mis en évidence l’existence d’un réseau protéique complexe et finement réglé permettant de mobiliser le fer à partir des aliments, de le transporter à travers les membranes cellulaires et de le véhiculer dans les fluides biologiques. L’homéostasie du fer repose sur un contrôle strict de son absorption intestinale, au niveau du duodénum, et de son recyclage après dégradation des globules rouges sénescents par les macrophages. L’hepcidine, un peptide synthétisé par le foie et contrôlé par le fer, ainsi que la protéine HFE, dont les mutations sont responsables de la forme prédominante d’hémochromatose héréditaire, sont impliquées dans ces régulations. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques, notamment en ce qui concerne la possibilité de traiter les surcharges en fer par l’hepcidine.

EN :

Iron metabolism in mammals requires a complex and tightly regulated molecular network. The classical view of iron metabolism has been challenged over the past ten years by the discovery of several new proteins, mostly Fe (II) iron transporters, enzymes with ferro-oxydase (hephaestin or ceruloplasmin) or ferri-reductase (Dcytb) activity or regulatory proteins like HFE and hepcidin. Furthermore, a new transferrin receptor has been identified, mostly expressed in the liver, and the ability of the megalin-cubilin complex to internalise the urinary Fe (III)-transferrin complex in renal tubular cells has been highlighted. Intestinal iron absorption by mature duodenal enterocytes requires Fe (III) iron reduction by Dcytb and Fe (II) iron transport through apical membranes by the iron transporter Nramp2/DMT1. This is followed by iron transfer to the baso-lateral side, export by ferroportin and oxidation into Fe (III) by hephaestin prior to binding to plasma transferrin. Macrophages play also an important role in iron delivery to plasma transferrin through phagocytosis of senescent red blood cell, heme catabolism and recycling of iron. Iron egress from macrophages is probably also mediated by ferroportin and patients with heterozygous ferroportin mutations develop progressive iron overload in liver macrophages. Iron homeostasis at the level of the organism is based on a tight control of intestinal iron absorption and efficient recycling of iron by macrophages. Signalling between iron stores in the liver and both duodenal enterocytes and macrophages is mediated by hepcidin, a circulating peptide synthesized by the liver and secreted into the plasma. Hepcidin expression is stimulated in response to iron overload or inflammation, and down regulated by anemia and hypoxia. Hepcidin deficiency leads to iron overload and hepcidin overexpression to anemia. Hepcidin synthesis in response to iron overload seems to be controlled by the HFE molecule. Patients with hereditary hemochromatosis due to HFE mutation have impaired hepcidin synthesis and forced expression of an hepcidin transgene in HFE deficient mice prevents iron overload. These results open new therapeutic perspectives, especially with the possibility to use hepcidin or antagonists for the treatment of iron overload disorders.

FR :

La réabsorption intestinale des acides biliaires joue un rôle prépondérant dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol. En effet, la perte fécale des acides biliaires constitue une importante voie d’élimination physiologique du cholestérol. L’I-BABP (ileal bile acid-binding protein) est un polypeptide soluble largement exprimé dans les cellules absorbantes de l’intestin grêle distal, connues pour être le siège d’une réabsorption active extrêmement efficace des acides biliaires. Des résultats récents démontrent que l’expression du gène codant pour l’I-BABP est profondément influencée par les concentrations d’acides biliaires et de cholestérol. Cette régulation requiert l’intervention de facteurs de transcription (FXR, LXR, SREBP) dont on sait qu’ils jouent un rôle homéostatique crucial dans le métabolisme lipidique, en général, et dans celui du cholestérol, en particulier. Ces observations inédites suggèrent que l’expression du gène de l’I-BABP intervient dans le devenir des acides biliaires et du cholestérol à l’échelle de l’organisme.

EN :

In the body, cholesterol balance results from an equilibrium between supplies (diet and cellular de novo synthesis), and losses (cellular use and elimination in feces, essentially as bile acids). Bile acids are synthesized from cholesterol in the liver. After conjugation to glycine or taurine, bile acids are secreted with bile in the intestinal lumen where they actively participate to the digestion and absorption of dietary fat and lipid-soluble vitamins. In healthy subjects, more than 95% of bile acids are reabsorbed throughout the small intestine and returned by the portal vein to the liver, where they are secreted again into bile. This enterohepatic circulation is essential for maintenance of bile acids balance, and hence, for cholesterol homeostasis. Indeed, the bile acids not reclaimed by intestinal absorption constitute the main physiological way to eliminate a cholesterol excess. Little is known about the molecular mechanisms controlling bile acids reabsorption by the small intestine. The intestinal bile acids uptake mainly takes place through an active transport located in the distal part of the small intestine. To date, four unrelated proteins exhibiting a high affinity for bile acids have been identified in the ileum, and only one, the ileal bile acid-binding protein (I-BABP) is a soluble protein. Therefore, it is thought to be essential for efficient bile acids desorption from the apical plasma membrane, as well as for bile acids intracellular trafficking and targeting towards the basolateral membrane. If this assumption is correct, the I-BABP expression level might be rate limiting for the enterohepatic bile acids circulation, and hence, for cholesterol homeostasis. It was found that both bile acids and cholesterol, probably via oxysterols, are able to up-regulate the trancription rate of I-BABP gene. The fact that intracellular sterol sensors (FXR, LXR, and SREBP1c) are involved in the control of the I-BABP gene expression strongly suggests that I-BABP exerts an important role in maintenance of cholesterol balance.

FR :

Les récepteurs couplés aux protéines G sont, pour la plupart, rapidement internalisés après stimulation. L’étude de ce phénomène s’est particulièrement développée depuis une dizaine d’années et a engendré une masse impressionnante d’informations, apparemment discordantes, qui pourraient faire croire que chaque récepteur interprète sa propre partition biologique. Le but de cet article est de souligner, à partir de travaux récents, les convergences qui existent au niveau de la fonction et des mécanismes de lde ces récepteurs, tout en soulignant certaines variations phénotypiques réelles qui reflètent des nécessités biologiques.

EN :

Most G protein-coupled receptors (GPCR) are rapidly internalized upon agonist stimulation. From the large number of studies available to date on receptor endocytosis, substantial differences seem to exist among GPCRs in terms of both the molecular pathways of receptor internalization and the biological significance of this process. The aim of this review is to outline common themes in GPCR endocytosis and to delineate true phenotypic variations, which reflect specific necessities for receptor’s function.

FR :

Les protéines appartenant à la famille des MAGUK (membrane associated guanylate kinase) jouent un rôle majeur dans l’organisation des régions spécialisées des membranes plasmiques comme les synapses neuronales, les zones d’adhérence des bordures épithéliales ou encore les disques intercalaires du myocarde. Cette famille comprend les protéines PSD95 (post-synaptic density 95), chapsyne 110, SAP102 (synapse-associated protein 102) ou encore SAP97. Elles possèdent toutes plusieurs domaines d’interaction protéique: domaines PDZ, SH3 et guanylate kinase sur lesquels viennent se fixer différents récepteurs, des canaux ioniques ou des constituants du cytosquelette, pour former de larges complexes protéiques. C’est le cas des canaux potassiques Kv qui présentent dans leur partie carboxy-terminale une séquence de type Thr/Ser-X-Val/Leu qui leur permet d’interagir avec les deux premiers domaines PDZ des MAGUK. Il reste maintenant à comprendre le rôle physiologique de ces protéines et à déterminer leur implication au cours de différents processus pathogènes.

EN :

A family of anchoring proteins named MAGUK (for membrane associated guanylate kinase) has emerged as a key element in the organization of protein complexes in specialized membrane regions. These proteins are characterized by the presence of multipe protein-protein interaction domains including PDZ and SH3 domains. The MAGUK family comprises the post-synaptic density 95 (PSD-95) protein and closely related molecules such as chapsyn-110, synapse-associated protein 102 (SAP-102), and SAP-97. These are located either on the pre- and/or post-synaptic sides of synapses or at cell-cell adhesion sites of epithelial cells. MAGUK proteins interact with glutamate receptors and various ionic channels. For instance, an interaction has been reported between the first two PDZ domains of MAGUK proteins and several channels via a consensus sequence Thr/Ser-X-Val/Leu usually located at their carboxy terminus. The role of these anchoring proteins in channel function is not fully understood. MAGUK proteins enhance the current density by increasing the number of functional channels to the sarcolemma. They can also facilitate signaling between channels and several enzymes or G protein-dependent signaling pathways. In the heart also, MAGUK proteins are abundantly expressed and they interact with various channels including Shaker Kv1.5 and connexins.

FR :

Les mouvements des yeux constituent un mode d’accès privilégié au monde qui nous entoure. Ils permettent, en plaçant les objets d’intérêt dans la partie centrale du champ visuel, d’explorer les scènes visuelles, d’en identifier les composants significatifs et d’acquérir les informations nécessaires pour pouvoir agir sur eux (préhension, évitement…). De nombreuses étapes de traitement se succèdent entre l’arrivée des photons sur la rétine et la contraction des muscles oculaires. Dans cet article, nous étudions la place du cortex pariétal dans cet enchaînement de mécanismes neurophysiologiques. Nous proposons que celui-ci soit impliqué dans la représentation de l’espace et la sélection des objets pertinents dans l’environnement, c’est-à-dire après le traitement visuel perceptif et avant l’élaboration du signal moteur.

EN :

Eye movements constitute one of the most basic means of interacting with our environment, allowing to orient to, localize and scrutinize the variety of potentially interesting objects that surround us. In this review we discuss the role of the parietal cortex in the control of saccadic and smooth pursuit eye movements, whose purpose is to rapidly displace the line of gaze and to maintain a moving object on the central retina, respectively. From single cell recording studies in monkey we know that distinct sub-regions of the parietal lobe are implicated in these two kinds of movement. The middle temporal (MT) and medial superior temporal (MST) areas show neuronal activities related to moving visual stimuli and to ocular pursuit. The lateral intraparietal (LIP) area exhibits visual and saccadic neuronal responses. Electrophysiology, which in essence is a correlation method, cannot entirely solve the question of the functional implication of these areas: are they primarily involved in sensory processing, in motor processing, or in some intermediate function? Lesion approaches (reversible or permanent) in the monkey can provide important information in this respect. Lesions of MT or MST produce deficits in the perception of visual motion, which would argue for their possible role in sensory guidance of ocular pursuit rather than in directing motor commands to the eye muscle. Lesions of LIP do not produce specific visual impairments and cause only subtle saccadic deficits. However, recent results have shown the presence of severe deficits in spatial attention tasks. LIP could thus be implicated in the selection of relevant objects in the visual scene and provide a signal for directing the eyes toward these objects. Functional imaging studies in humans confirm the role of the parietal cortex in pursuit, saccadic, and attentional networks, and show a high degree of overlap with monkey data. Parietal lobe lesions in humans also result in behavioral deficits very similar to those that are observed in the monkey. Altogether, these different sources of data consistently point to the involvement of the parietal cortex in the representation of space, at an intermediate stage between vision and action.

FR :

La pose de stents est devenue la principale technique d’angioplastie coronaire percutanée en France, comme dans les autres pays occidentaux. La principale limite de cette technique est la survenue de resténoses au site d’implantation du stent. Les techniques médicamenteuses de prévention, inefficaces dans l’ensemble, souffrent autant d’une méconnaissance de la physiopathologie des resténoses intrastent que d’une inadéquation entre des traitements systémiques et un phénomène biologique éminemment focal. Des traitement locaux prenant en compte ces données physiopathologiques sont donc en cours d’évaluation chez l’homme. Les premiers résultats cliniques des stents imprégnés actifs, qui permettent de délivrer localement de fortes concentrations de substances antiproliférantes (sirolimus, paclitaxel…), sont très prometteurs et suggèrent que ces nouveaux stents devraient probablement révolutionner la pratique de la cardiologie interventionnelle. Quant à la thérapie génique, son application au problème des resténoses nécessite une simplification et une amélioration de l’efficacité des techniques de transfert génique.

EN :

The use of intracoronary stents represent a major breakthrough in the armamentarium of interventional cardiology. Stents reduce significantly the incidence of recurrent stenosis (in-stent restenosis) via an improved post-procedure luminal diameter and an abrogation of the constrictive remodeling of the arterial wall. However, stent-related arterial injury results in intense proliferative and inflammatory responses and severe intimal hyperplasia, which, in 20% to 40% of the patients, may end up with clinically significant in-stent restenosis. Efficient prevention of in-stent restenosis has yet to be found. Systemic treatments have failed because they don’t take into account the specific physiopathology and, most importantly, the focal nature of in-stent intimal hyerplasia. Hence, local prevention appears to be a straightforward approach to the unsolved issue of in-stent restenosis. In situ β- or γ-irradiation (brachytherapy) has received much attention as a curative treatment of in-stent restenosis but is not indicated for prevention. In contrast, drug-releasing stents have been tested in experimental models and have already provided very promising results in randomized clinical trials. Most of clinical studies have been performed with the antiproliferative agents sirolimus and paclitaxel, but other agents are under scrutiny. In addition, important research is carried out, in which the efficacy of antiproliferative genes is investigated. Clearly, drug-releasing stents are on the verge of profoundly modifying our practice of interventional cardiology. However, several questions remain unanswered as regard to the long term efficacy/toxicity and the cost-effectiveness of this new approach.

FR :

En 1868, le Japon rétablit un régime impérial et se dote progressivement des structures d’un État moderne. Relativement préservé des épidémies comme le choléra en raison d’une longue période de fermeture, le pays doit faire face à des flambées de choléra et d’autres maladies épidémiques qui troublent l’ordre public. Dans cet article, nous analysons les circonstances qui ont conduit à la mise en place d’un système moderne d’hygiène et les difficultés rencontrées dans le contexte du Japon de Meiji. Nous étudions en particulier les principaux modèles et tentons de replacer les choix qui ont été faits dans le contexte international de l’époque. Il est en effet bien établi que l’accent a été mis sur les maladies infectieuses aiguës qui troublaient l’ordre social plutôt que sur la lutte contre des maladies plus chroniques ou l’amélioration des conditions de vie. Nous souhaitons illustrer dans le contexte du Japon la tension permanente qui a existé dans tous les pays entre la nécessité de mesures coercitives et l’idée de bien-être et d’un droit des individus à la santé.

EN :

We present here the beginnings of public health politics in Meiji Japan (1868-1912). Due to a two century isolation of Japan, public health concepts developed in the West from the end of the 18th century were foreign in premodern Japan. Due to its isolation, Japan was also relatively preserved from some acute infectious diseases such as cholera. In this paper, we investigate the role of cholera epidemics in the emergence of public health concepts in the peculiar context of Meiji Japan. We show that chronic diseases such as tuberculosis and leprosy were neglected for a long time and that the Meiji governement set priority on acute infectious diseases that were considered as long as they disturbed public order. Nevertheless, some physicians and government officials considered issues of welfare and poverty. We also review some emerging concepts of social medicine. We try to show, that in Japan as well as in Western nations, public health politics were not exempt of contradictions and paradoxes and a permanent tension existed between coercitive policies and conceptions of welfare and rights to health.

FR :

Parmi les questions discutées en éthique de la recherche, il en est une qui resurgit de façon récurrente, c’est celle de l’usage du placebo. Cette question était au coeur des discussions précédant l’adoption de la dernière révision de la Déclaration d’Helsinki, en octobre 2000 à Édimbourg. Élaborée par l’Association médicale mondiale, la Déclaration d’Helsinki a pour objectif de fournir des recommandations destinées à guider les médecins et autres participants dans leurs recherches sur l’être humain.

EN :

The question of the use of the placebo is one of the most controversial in the field of the ethics of research today. The use of the placebo remains the standard practice of biomedical research in spite of the fact that various revisions of the Helsinki Declaration have sought to limit its use. In Canada, the Tri-council policy statement: Ethical conduct for research involving humans adopted a very restrictive position with respect to the use of placebos, precisely defining the situations in which its use would meet the demands of ethical research. The positions taken by the various ethical decision-making bodies are, however, hardly shared by regulatory bodies such as the Food and drug administration (FDA), the Council for international organization of medical sciences (CIOMS) or the European agency for the evaluation of medicinal products (EMEA). This divergence of opinions reveals two quite different conceptions of what constitutes the ethical. In the case of decision-making bodies in the ethical field, it is clearly medicine’s Hippocratic Oath which explains their reluctance to use placebos. The first responsibility of the doctor is to «do no harm» to his or her patient. This duty is inherent to the medical profession and as such is not grounded in the view of medicine as a contract for care. In the case of regulatory bodies, it is the vision of «medicine as contract» which is in view; and it is this notion that justifies the use of placebos once free and informed consent has been obtained. It is also worth noting that these regulatory bodies make frequent use of arguments based on utilitarian ends. In an unprecedented move, the World medical association published in October 2001 a clarification note about the use of placebos. An analysis of this text raises the question about its real meaning: clarification or concession?