FR :

Tous les chiens modernes seraient issus de la domestication des loups qui remonterait à environ 15 000 ans et proviendraient d’un nombre limité de loups femelles d’Asie orientale. Par des pratiques intensives de sélections et de croisements consanguins, l’homme a créé plus de 350 races ; si chacune représente un véritable isolat génétique, elles offrent, toutes réunies, un ensemble inégalé de polymorphismes. Cette revue recense les raisons faisant du chien un modèle irremplaçable. À l’inverse des modèles classiques utilisés pour l’analyse de la fonction des gènes, le chien offre en effet, avec ses très nombreuses races, une opportunité unique pour l’étude des allèles. Cet article présente également les données récentes obtenues dans la construction de cartes génomiques et dans le programme de séquençage du génome du chien, financé par le National Institute of Health (NIH), et rapporte que, parallèlement au séquençage, une analyse du polymorphisme génétique est indispensable pour profiter au mieux des avantages de ce modèle.

EN :

Up to recently, studies on dog genetics were rather scare notwithstanding the enormous potential that the canine model can offer in the study of the genotype/phenotype relationship and the analysis of the causes of many genetic diseases, with simple or complex inheritance, that affect dogs but also the human population. This potentiality is essentially due to the natural history of dogs whose domestication from wolves dated back 15,000 years, at least. All modern dogs originated from a limited number of female wolves from Eastern Asia. By applying a combination of selections and strong inbreeding practices, humans have created over 350 breeds, each of them corresponding to a genetic isolate and altogether offering a unique panel of polymorphism never encountered in any other mammals. In this review we summarized what makes dogs an unavoidable model. Contrary to the classical models like the two yeasts, nematode, fish, fly, mouse, or rat mainly used to understand the function of genes, dog with the creation across the centuries of numerous breeds offers a unique opportunity to study the role of their alleles. We report recent data on the construction of genomic maps and on the sequencing program of the dog genome launched by the National Institute of Health (NIH). To take fully advantage of the canine model, we advocate for the systematic construction of a rich canine single nucleotide polymorphisms (SNP) ressource to perform linkage desiquilibrium studies of normal or pathological traits as well as to get insight into the genetic diversity of the canine species.

FR :

La défense des organismes contre l’invasion de leur génome par des éléments transposables, des séquences rétrovirales ou des séquences répétées, est essentielle pour le maintien de l’intégrité de l’information génétique. Les mécanismes assurant cette défense restent largement inconnus, mais des résultats récents montrent qu’ils concernent le contrôle de l’expression de ces séquences à la fois au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel. Le contrôle post-transcriptionnel des séquences répétées présente des similitudes avec l’interférence par l’ARN (ARNi), un phénomène spécifique d’extinction des gènes induit par la présence de molécules d’ARN double brin. Ce phénomène est maintenant largement étudié et les différentes étapes de son mécanisme sont progressivement identifiées. Il est particulièrement intéressant de souligner que des acteurs importants du mécanisme de l’ARNi sont également impliqués dans la régulation spatio-temporelle du développement.

EN :

Living organisms have to fight against the invasion of many parasites. Among them are viruses and transposable elements that are able to integrate in the genome of their host. After integration, they can replicate and propagate. The defence mechanisms against these invaders are still largely unknown but are widely studied in plants as well as in fungi and animals, particularly Caenorhabditis elegans and Drosophila melanogaster. The compilation of recent data allows us to draw a general scheme for these mechanisms. In particular, it seems that the propagation of viruses, transposable elements and repeated sequences is controlled by mechanisms repressing the expression of these sequences at both transcriptional and post-transcriptional levels. Post-transcriptional regulation of repeated sequences and transposable elements is related to RNA interference (RNAi), an evolutionary conserved silencing process induced by the presence of double-stranded RNAs (dsRNAs). Many genes and molecular intermediates have now been identified, revealing the different steps of the mechanism underlying this process. Finally, different results suggest that these post-transcriptional silencing processes are involved in the development of organisms. DICER is a nuclease responsible for the processing of dsRNA into short RNA molecules (siRNAs) considered as the interfering agent. siRNAs interact with the transcript of the targeted gene and this interaction induces degradation of the transcript. DICER is also involved in the processing of small temporal RNAs (stRNA) involved in the timing of development. stRNAs have the same structure as siRNAs. They regulate their target genes by interacting with elements present in their 3’UTR and blocking translation. RNAi appears to be an universal regulatory mechanism that was still unknown a few years ago. It is now largely used in large scale inactivation of genes to determine their function, and some recent studies indicate that it might be used in human therapy.

FR :

Les RAMP (receptor activity-modifying protein) modifient le caractère fonctionnel des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) des peptides de la famille de la calcitonine. Il semble que l’on puisse étendre l’interaction des RAMP à d’autres RCPG de classe II, puisque ces protéines s’associent aux récepteurs de l’hormone parathyroïdienne, du glucagon et du VIP/PACAP (vasoactive intestinal peptide/pituitary adenylate cyclase activating polypeptide) dénommé également R-VPAC1 (vasoactive-intestinal peptide PACAP receptor 1). Une fonction nouvelle des RAMP émerge de ces observations, car le complexe RAMP2/R-VPAC1 potentialise la voie de signalisation des phospho-inositides. La régulation de l’expression des RAMP à un niveau transcriptionnel ou post-transcriptionnel revêt une certaine importance, puisqu’elle peut influencer la réponse d’une cellule cible à un ligand, en modifiant le caractère fonctionnel d’un RCPG de classe II ou en affectant le niveau d’une voie de signalisation de ces récepteurs.

EN :

RAMPs (receptor activity-modifying proteins) were discovered in 1998 as accessory proteins needed to the functionnal activity of CGRP (calcitonin gene-related peptide) receptors. Three RAMPs generated by three different genes are known in human, rat and mice. The coding sequences of such genes are described, but as yet, regulation sequences are unknown. RAMPs interact with GPCR (G protein-coupled receptors) of class II. In the case of the calcitonin/CGRP peptide family, RAMPs determine the functionnal specificity of the receptor, glycosylate and translocate the receptor to the cell surface. CGRP receptors are observed in presence of the RAMP1/calcitonin receptor-like receptor (CRLR), but the association of RAMP2 or RAMP3 with CRLR generates an adrenomedullin receptor. The calcitonin receptor (CTR) is translocated alone to the cell surface, but interactions of RAMPs with CTR forms amylin receptors. If RAMPs can interact with glucagon, parathyroid hormone and VIP/PACAP (vasoactive intestinal peptide/pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (VPACR1)) receptors, the functionnal specificity of these receptors remains unaltered. However, the complex VPACR1/RAMP2 enhances specifically the phosphoinoside signaling pathway.

FR :

Les mitochondries jouent un rôle central dans le métabolisme énergétique cellulaire. Une de leurs particularités est de posséder leur propre génome, dont la transmission est exclusivement maternelle. Leur implication dans la reproduction humaine est une notion relativement récente qui suscite un intérêt scientifique et médical croissant. Elles peuvent influencer la qualité des ovocytes et des spermatozoïdes, mais aussi la fécondation et le développement embryonnaire. De nouvelles techniques thérapeutiques telles que le transfert de cytoplasme ovocytaire compromettent fortement la transmission uniparentale de l’ADN mitochondrial et soulèvent d’importantes questions éthiques. Cet article tente de faire le point sur les acquisitions récentes concernant le rôle des mitochondries dans la fertilité et la reproduction humaines.

EN :

Mitochondria play a primary role in cellular energetic metabolism. They possess their own DNA, which is exclusively maternally transmitted. The relatively recent idea that mitochondria may be directly involved in human reproduction is arousing increasing interest in the scientific and medical community. It has been shown that the functional status of mitochondria contributes to the quality of oocytes and spermatozoa, and plays a part in the process of fertilisation and embryo development. Moreover, new techniques, such as ooplasm transfer, compromise the uniquely maternal inheritance of mitochondrial DNA, raising important ethical questions. This review discusses recent information about mitochondria in the field of human fertility and reproduction.

FR :

La transmission mère-enfant est la première cause d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) chez l’enfant. Le mécanisme de cette transmission, plus particulièrement au cours de la grossesse, est à ce jour encore mal défini. Les cellules trophoblastiques du placenta sont considérées comme une cible potentielle du rétrovirus ou serviraient éventuellement au passage du VIH vers le foetus (transcytose). Le processus de transmission du VIH (par infection ou transcytose) serait favorisé, ou encore inhibé, par des facteurs liés à la fois au phénotype viral et à l’environnement cellulaire.

EN :

Maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus-1 (HIV) is the primary cause of this retrovirus infection in neonates. The mechanisms of vertical transmission of HIV, in particular in utero transmission, remain poorly defined. Trophoblastic cells from the placenta are thought to be a target of HIV infection and/or may be utilized by the virus to be transported across the placental barrier by a process known as transcytosis. The vertical transmission of HIV (via infection or transcytosis) may be either favoured or inhibited by factors related to both the viral phenotype and the cellular environment.

FR :

La localisation et l’identification de deux gènes de prédisposition au cancer du sein et/ou de l’ovaire, BRCA1 et BRCA2, ont permis l’introduction dans les nouvelles pratiques cliniques, de tests biologiques de prédisposition génétique destinés aux personnes supposées à haut risque. La diffusion de ces nouvelles pratiques médicales et biologiques se fait avec les difficultés traditionnelles de toute activité innovante, auxquelles peuvent s’ajouter de fortes incertitudes relatives à la revendication de droits de propriété sur les gènes et au financement des actes médicaux et biologiques. Dans ce contexte, l’évolution de l’offre de tests de prédisposition génétique est analysée à travers deux enquêtes réalisées pour décrire les profils d’activité en 1998 et en 2001 de l’ensemble des acteurs médicaux impliqués en France dans ces nouvelles pratiques : les médecins assurant les consultations d’oncologie génétique, les centres où ont lieu ces consultations spécialisées et les laboratoires associés réalisant les analyses de biologie moléculaire.

EN :

One example of the recent advances of scientific research on the human genome is the identification of two susceptibility genes to breast/ovarian cancer, BRCA1 and BRCA2, making possible the introduction in medical practices of genetic testing to detect patients with an increased risk of developing such cancers. In this context of diffusion, two surveys were carried out to appraise the activity profiles in 1998 and in 2001 of all the different participants in those new medical practices in France, physicians in charge of genetic counselling, medical centres where consultations take place and laboratories. Results show that over the period 1998-2001, few changes occurred, mainly the reduction of the average waiting time to get the result of a genetic test, the increase in the annual number of BRCA2 families identified to a level similar to the one of BRCA1 and the automation of the biological analyses without noting a considerable increase in the annual output of laboratories till 2001 however. This surprising moderate evolution must be connected to the existence of some particular external factors making the framework of the development of these new medical and biological practices and their future really uncertain. The diffusion of BRCA1/2 genetic testing has been carried out facing the traditional difficulties of any innovating activities, but also the uncertainties related to intellectual property rights on genes and the reimbursement of genetic counselling and biological testing. These uncertainties have certainly restrained the pace of change as many actors in this field have opted for a wait and see strategy bearing in mind the possible future constraints imposed to their future activity, especially if European patents on the BRCA1/2 genes are finally granted by the European patent office (EPO).

FR :

Le syndrome de Kallmann De Morsier est une maladie du développement embryonnaire qui associe un hypogonadisme central et une anosmie. Alors que des mutations du gène KAL1 codant pour l’anosmine-1, une protéine présente dans certaines matrices extracellulaires pendant l’organogenèse, avaient été mises en évidence dans la forme liée au chromosome X, des mutations du gène qui code pour FGFR1, l’un des récepteurs des fibroblast growth factors (FGF), ont été récemment identifiées dans une forme autosomique dominante de la maladie. Il reste à découvrir les autres gènes impliqués dans ce syndrome cliniquement et génétiquement hétérogène. Cependant, nous proposons dès à présent une hypothèse physiopathologique unificatrice pour rendre compte de l’aplasie des bulbes olfactifs qui caractérise ce syndrome.

EN :

Kallmann syndrome (KAL) associates hypogonadotropic hypogonadism and anosmia, i.e. a deficiency of the sense of smell. Anosmia is related to the absence or the hypoplasia of the olfactory bulbs. Hypogonadism is due to GnRH deficiency, and is likely to result from the failed embryonic migration of GnRH-synthesizing neurons. These cells normally migrate from the olfactory epithelium to the forebrain along the olfactory nerve pathway. Kallmann syndrome is genetically heterogeneous. The gene responsible for the X-chromosome linked form of the disease, KAL-1, has been identified in 1991. KAL1 encodes a ~95 kDa glycoprotein of unknown function, which is present locally in various extracellular matrices during the period of organogenesis. The recent finding that FGFR1 mutations are involved in an autosomal dominant form of Kallmann syndrome (KAL-2), combined to the analysis of mutant mouse embryos that no longer express Fgfr1 in the telencephalon, suggests that the disease results from a deficiency in FGF-signaling at the earliest stage of olfactory bulb morphogenesis. We propose that the role of the KAL1 gene product, the extracellular matrix protein anosmin-1, is to enhance FGF-signaling, and suggest that the gender difference in anosmin-1 dosage (because KAL1 partially escapes X-inactivation) explains the higher prevalence of the disease in males.

FR :

L’acide lysophosphatidique (LPA) est un phospholipide. Intermédiaire métabolique de synthèse des glycérolipides, le LPA peut se retrouver en solution (lié à l’albumine) dans divers liquides biologiques (sang, liquide d’ascite, humeurs) où il se comporte comme un puissant médiateur biologique au même titre que d’autres lipides comme les eicosanoïdes, le platelet activating factor ou la sphingosine-1-phosphate. L’objectif de cet article est de faire un bilan des connaissances actuelles sur le métabolisme (synthèse, dégradation), les mécanismes d’action (récepteurs, effecteurs intracellulaires) et les possibles implications physiopathologiques (cardiovasculaires, cancer, reproduction, obésité) du LPA que nous appellerons « bioactif » pour le distinguer du LPA « structural » impliqué dans la formation des membranes cellulaires et la synthèse des lipides neutres.

EN :

Lysophosphatidic acid (LPA) is a « bioactive » phospholipid able to generate growth factor-like activities in a wide variety of normal and malignant cell types. LPA is proposed to play an important role in normal physiological situations such as wound healing, vascular tone, vascular integrity, or reproduction. In parallel, LPA could also be involved in the etiology of some diseases such as atherosclerosis, cancer, or obesity. The bioactivity of LPA is mediated by the activation of specific G-protein coupled receptors (LPA1, LPA2, and LPA3) leading to the activation of a number of intracellular effectors. LPA is present in solution (bound to albumin) in various extracellular fluids (blood, ascites, aqueous humor), and is released in vitro by some cell types such as platelets, cancer cells, or adipocytes. LPA is a rather polar phospholipid, which cannot easily diffuse throughout plasma membrane, and its presence outside the cells requires soluble phospholipases (secreted phospholipase A2 and soluble lysophospholipase D/autotaxin), which synthesize LPA directly in the extracellular milieu, from precursors such as phosphatidic acid and lysophosphatidylcholine. In the future, LPA receptors, as well as the enzymes involved in LPA metabolism, will constitute promising pharmacological and transgenic targets to determine the physiopathological relevance of « bioactive » LPA in vivo.

FR :

La recherche bibliographique représente, en quelque sorte, une des fondations de l’édifice des connaissances sur lesquelles les chercheurs s’appuient au quotidien dans leurs laboratoires pour réaliser leurs travaux de recherche. Parmi les nombreuses bases de données bibliographiques disponibles dans le domaine biomédical (Embase, Current Contents, Biosis…), Medline PubMed est de loin la plus utilisée en raison de la gratuité de son accès. Cependant, le bon usage des différentes fonctionnalités proposées par cette base (utilisation du vocabulaire contrôlé MeSH, réalisation de revues de sommaire, systématisation de recherches bibliographiques…), préalable indispensable à une recherche bibliographique de qualité, nécessite de posséder un certain nombre de notions qui sont exposées dans le présent article.

EN :

To be informed about the last publications recently published or to produce a bibliography in a given thematic field is essential for researchers in the biomedical field. If the use of Internet information searching tools such as «Google» or « Alltheweb » makes possible to discover a great part of the grey literature, bibliographic databases like Embase, Current Contents, Biosis or Medline via PubMed are essential tools to locate scientific articles. Among these bibliographic databases, Medline PubMed, thanks to its free access, is the most used. However, a correct utilization of the various functionalities proposed (thesaurus MeSH, systematization of bibliographic searches…), and consequently the quality of bibliographic researches carried out in this database, requires to master elementary knowledge which are exposed in this article.

FR :

Afin de statuer sur la légitimité de l’intervention des pouvoirs publics dans les comportements de consommation de tabac, les économistes ont tenté de modéliser la dépendance tabagique. Deux modèles théoriques sont proposés à ce jour : le modèle de dépendance rationnelle, qui formalise un individu aliénant rationnellement sa liberté future de consommation, et le modèle de capital santé, qui formalise un individu arbitrant entre un plaisir et son espérance de vie. Les tests de pertinence de ces modèles théoriques ont une importance pratique en matière de recommandations de politique publique de lutte contre le tabac : si l’hypothèse de dépendance rationnelle est vérifiée, des politiques de prix annoncées, crédibles et régulières constituent le moyen le plus efficace de lutte contre le tabagisme. En revanche, si les fumeurs sont piégés dans la dépendance, augmenter les prix est non seulement peu efficient, mais aussi inutilement cruel pour les fumeurs ; on se tournera alors vers des politiques de dissuasion d’initiation ou d’aide au sevrage. Sans toutefois être exempt de problème, il semble à l’analyse de la littérature que le modèle de capital santé rende mieux compte des faits empiriques observés à propos du tabagisme que le modèle de dépendance rationnelle.

EN :

In order to assess regulator’s legitimacy in discouraging people from smoking, economists model tobacco addiction. In this paper, we review the extent economic literature about tobacco consumption and tobacco addiction. Two main approaches are singled out. In the first section, we detail the main characteristics of the two main theoretical models : rational addiction on one hand, which stylises individual choosing now to give up their future liberty to choose whether or not to smoke ; and health capital on the other hand, following which individuals trade off between current pleasure and life expectancy. Second section gives account of the empirical tests of these two theories, before a last section briefly discusses and concludes. We show that the health capital theory seems to pass the test better than the rational addiction model. It is important to discriminate between these two models, from a political economy point of view. Were rational addiction true, a constant and strong increase of taxes on tobacco would be the soundest policy to curb consumption. On the contrary, if smokers are trapped into addiction and can’t stop without pain, then tax increase is imposing too much strain on them, for no result. An efficient policy would be to subsidise quitting programmes, or to help smokers reducing their consumption through partial prohibition (in public transports for instance).

FR :

Disposer de la séquence de nombreux génomes est une étape importante pour notre compréhension des organismes vivants. Mais les biologistes rêvaient de pouvoir transformer ces informations « statiques » en données fonctionnelles. La découverte du rôle inhibiteur de l’expression génique des ARN double brin a fourni une approche expérimentale qui répond presque complètement à cette attente. En effet, pour diminuer l’expression d’un gène, il suffit d’introduire dans les cellules de petits ARN double brin qui ont la même séquence que le messager correspondant et interfèrent ainsi avec l’ARN. Il apparaît de plus que ce mécanisme d’interférence par l’ARN est un élément important des régulations de l’expression génique chez les mammifères, du moins sous une forme spécifique, les microARN. Au-delà des études fonctionnelles à l’échelle d’un gène, cette technique rend possible des criblages « géniques » à grande échelle, couvrant à terme l’ensemble du génome. Ainsi, l’interférence par l’ARN ouvre-t-elle l’ère de la génomique fonctionnelle.

EN :

The discovery of the induction of RNA degradation by double stranded RNA in C. elegans, «RNA interference», makes it possible to envision systematic studies of gene function in mammalian cells. Indeed, in spite of the existence in mammals of the interferon response to double stranded RNA, the introduction of small interfering RNA can induce a sequence specific inhibition of gene expression either through RNA degradation or by blocking translation. Although the inhibition is transient and usually not complete, strategies have been developed to achieve long term gene silencing. The issue of target specificity is still not completely clear and will probably constitute a limitation of this approach. However, because of the unprecedented ease with which large scale screens can be performed, RNA interference has already established itself as the tool of choice to initiate functional genomics in mammalian cells.

FR :

Ce document constitue un état de la réflexion et des débats qui ont eu lieu cette dernière année au sein de l’Inserm. Afin que cette consultation soit le plus large possible, le Conseil scientifique a privilégié deux approches : la divulgation d’un questionnaire de plus de 100 questions adressé à l’ensemble des personnels membres des unités de recherche de l’Inserm (voir l’analyse succincte des réponses sur le site http://cythere.polytechnique.fr/inserm/QUESTIONNAIRE-CS-Rep1.pdf) et l’organisation d’un colloque qui s’est tenu à Lyon les 9 et 10 avril derniers.