Volume 21, numéro 10, octobre 2005, p. 787-893

Il a récemment été montré que les plaquettes sanguines exprimaient le CD154 (ligand du CD40), qu’elles extériorisent à leur surface lors de leur activation. Cette découverte a eu des conséquences importantes sur la compréhension de la biologie de la plaquette. D’une part, le CD154 intervient dans la stabilisation du thrombus plaquettaire. D’autre part, l’interaction des plaquettes avec les cellules exprimant le récepteur CD40 a mis en évidence de nouvelles interfaces liant les plaquettes à la réaction inflammatoire, la coagulation et le remodelage de la matrice extracellulaire. Cela est tout particulièrement vrai pour les interactions plaquettes/vaisseaux et le CD154 plaquettaire joue un rôle clé dans la maladie athéromateuse. Enfin, l’expression du CD154 confère aux plaquettes une compétence immunologique, leur faisant jouer un rôle potentiel dans la réponse immune ou dans les pathologies associées à une auto-immunisation antiplaquettaire comme le purpura thrombopénique idiopathique.

L’ostéopontine, initialement identifiée à partir de l’os, par des méthodes biochimiques, dans les années 60-70, a d’emblée été caractérisée par ses modifications post-traductionnelles multiples induisant des poids moléculaires variables. Clonée en 1986, ses fonctions pléïotropiques ont été découvertes au cours des années 90 : au-delà d’un rôle structural dans l’os d’inhibiteur de la minéralisation, elle intervient de façon diffuse dans le corps, avec une implication essentielle dans diverses situations physiologiques et pathologiques : processus tumoraux malins, réponse à divers agents infectieux et, comme cela a été montré plus récemment, intervention dans différents phénomènes dysimmunitaires. Dans la sclérose en plaques, par exemple, elle agit au moins comme une molécule pro-inflammatoire et influence l’évolution de la maladie ; cette découverte ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques intéressantes dans la maladie.

La survie et le développement des tumeurs dépendent d’événements et d’échanges biologiques nutritionnels et respiratoires assurés par le sang et la lymphe. La prolifération tumorale est associée à un accroissement des réseaux vasculaires soit à proximité de la tumeur, soit en intra-tumoral. Les tissus tumoraux sont capables d’augmenter leurs approvisionnements, en fonction de leurs besoins au sein de l’organisme, en orientant et en optimisant le développement des vaisseaux péri-tumoraux. La production par les cellules cancéreuses de facteurs de croissance stimulant la néoformation des vaisseaux lymphatiques constitue une des adaptations responsables de la propagation métastatique. Au cours du développement tumoral, le système lymphatique est considéré dans de nombreux cas de cancers comme la voie primaire de dissémination des métastases. L’étude de la mise en place du système lymphatique et éventuellement de son blocage sont des points importants à considérer en oncologie.

Les protéines G sont des commutateurs moléculaires contrôlant divers aspects de la vie cellulaire tels que la transduction du signal, la réorganisation du cytosquelette et les mécanismes de transport vésiculaire. Ces protéines fixent alternativement les nucléotides GDP et GTP, ce qui leur permet de transiter entre deux conformations structurelles, respectivement inactive et active. L’activation des protéines G résulte d’une interaction avec un facteur d’échange qui stimule la dissociation du GDP pour le remplacer par du GTP. C’est sous cette forme liée au GTP que les protéines G vont pouvoir interagir avec leurs effecteurs et les activer. La stimulation de l’activité intrinsèque d’hydrolyse des protéines G par des protéines GAP (GTPase activating protein) va conduire à un retour vers la forme inactive liée au GDP. De nombreuses études ont montré l’existence d’interconnexions entre les voies de signalisation impliquant les GTPases ARF (ADP ribosylation factor) et Rac/Cdc42. La découverte d’un complexe protéique comprenant PIX, un facteur d’échange pour Rac/Cdc42 et GIT1, une protéine GAP pour les ARF, a récemment donné un nouvel éclairage sur les moyens mis en oeuvre par la cellule pour réguler de façon étroite l’agencement du cytosquelette et la dynamique des membranes. De plus, la plate-forme PIX-GIT1 est associée à des réseaux de signalisation comprenant des suppresseurs de tumeur. Ces données récentes incitent à prendre ce complexe en considération dans le contexte des pathologies cancéreuses.

Les hormones thyroïdiennes (HT : T3, T4) exerçant des effets pléiotropes chez les vertébrés, leur synthèse et leur sécrétion doivent être finement contrôlées. Elles agissent elles-mêmes sur leur production, par un système de rétrocontrôle négatif de l’expression des gènes hypothalamique TRH et hypophysaire TSH. Les fondements moléculaires de cette répression transcriptionnelle des gènes TRH et TSH par l’hormone T3, forme biologiquement la plus active des HT, restent méconnus. Certaines caractéristiques de cette régulation commencent toutefois à être identifiées, notamment le rôle spécifique des isoformes TRβ (versus TRα) des récepteurs des HT. La spécificité fonctionnelle de ces isoformes résiderait principalement dans leur extrémité aminoterminale, qui permettrait une interaction différentielle avec certains comodulateurs. L’objectif, aujourd’hui, est de caractériser ces comodulateurs et d’analyser leur contribution à la régulation transcriptionnelle du gène TRH par l’hormone T3.

L’application des méthodes de la biologie moléculaire à l’étude des premières étapes de l’évolution a montré que le monde vivant pouvait être divisé en trois domaines : archées, bactéries et eucaryotes. Cette découverte a mis à l’ordre du jour le problème de Luca, le dernier ancêtre commun à tous les organismes cellulaires actuels (the last universal common ancestor). Ce problème peut être abordé aujourd’hui sur des bases plus solides, grâce à la génomique comparative : celle-ci nous apprend que Luca possédait une membrane cytoplasmique et un appareil de traduction déjà relativement sophistiqué. En revanche, la nature de son génome reste inconnue : faisait-il encore partie du monde à ARN, ou avait-il déjà un génome à ADN ? De nouvelles hypothèses sont avancées, qui font intervenir les virus dans l’apparition de l’ADN et la formation des trois domaines. Connaître Luca est essentiel si nous voulons retracer l’histoire évolutive des mécanismes moléculaires présents chez les organismes actuels.

L’immunologie a pris une importance croissante et décisive au cours du xxe siècle, non seulement au sein de la biologie, mais également dans l’ensemble de la société. Derrière les défis les plus pressants de l’immunologie, au premier rang desquels le sida ou le traitement des cancers, se profilent tous les enjeux médicaux d’aujourd’hui et de demain. Dans ces conditions, il peut paraître essentiel de disposer, en immunologie, de fondements théoriques solides, susceptibles d’orienter les recherches vers d’importantes et très attendues découvertes. Cependant, l’immunologie est aujourd’hui dans une situation d’interrogation sur elle-même : le modèle du soi, qui peut être considéré comme le fondement conceptuel de la discipline, est très critiqué, sans qu’aucune autre théorie n’ait réussi à cristalliser autour d’elle un consensus. Dès lors, plusieurs questions se posent : quels sont les principes et les origines du modèle du soi ? Ce modèle a-t-il échoué dans son objectif d’expliquer les observations disponibles en immunologie ? Une science aussi indispensable à nos sociétés peut-elle se développer sans perspectives ni horizon théoriques ?

Depuis 1988 et le vote de la loi Huriet-Sérusclat qui a organisé en France la recherche sur l’être humain, le débat sur la mission des Comités de protection des personnes (ex-CCPPRB, devenus, depuis la loi de santé publique de 2004, des CPP) n’a pas faibli. Les législateurs de 1988, puis le ministre de la Santé de 2003 et, plus généralement, les juristes expliquent que cette mission n’est « ni scientifique, ni éthique ». Les membres des comités, qui depuis 1990 ont examiné des milliers de protocoles, savent par leur pratique que cette mission est à la fois scientifique et éthique, en plein accord avec leurs homologues étrangers. Ils démontrent qu’il est impossible d’analyser le rapport bénéfice/risque des protocoles qui leur sont soumis sans une évaluation scientifique. Il faut remonter aux origines de la loi française, au milieu des années 1980, et au débat qui avait opposé à l’époque les législateurs et le président du Comité consultatif national d’éthique pour comprendre les raisons de cette étrange crispation idéologique, si française.

La pratique médicale moderne doit s’appuyer sur une « médecine fondée sur des faits prouvés » : mais qu’est ce qu’une preuve en médecine ? Pour certains philosophes, pour qu’il y ait preuve, il faut qu’il y ait croyance : quelles conséquences cela peut-il avoir dans le domaine médical ? Pourquoi doit-on tirer au sort l’allocation des traitements dans un essai thérapeutique ? Pour rendre les groupes semblables ? Mais pourtant, en cas de malchance, le déséquilibre peut être important… Cet article aborde plusieurs notions souvent utilisées par les méthodologistes : causalité, preuve, croyance, aléa, tirage au sort, modèle, observation, expérimentation, critère d’inclusion, mesure. L’objectif est de sortir du discours habituel, parfois un peu convenu, pour mettre en évidence quelques « non-dits » méthodologiques.

Divers axes de recherche ont été suivis pour obtenir de nouveaux traitements de la dépression plus efficaces, mieux tolérés et d’action plus rapide. Parmi ces axes de recherche, la mélatonine, synchronisateur endogène des rythmes biologiques chez les mammifères, suscite un intérêt croissant dans la mesure où la désorganisation des rythmes circadiens est caractéristique d’un grand nombre de troubles de l’humeur. L’agomélatine est un antidépresseur qui se distingue par des propriétés agonistes pour les récepteurs mélatoninergiques (MT1 et MT2) ; ses propriétés agonistes ont été confirmées lors d’études in vivo, l’agomélatine améliorant les perturbations des rythmes circadiens observés dans différents modèles animaux. La propriété antidépressive de l’agomélatine a été mise en évidence dans plusieurs modèles animaux validés, dont les tests de la nage forcée, de la résignation acquise ou du stress chronique modéré. De façon tout à fait intéressante, l’activité antidépressive de l’agomélatine ne repose pas uniquement sur une action chronobiotique : en fait, l’agomélatine présente une activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2C, et ce aux doses antidépressives. Par ailleurs, l’absence d’affinité de l’agomélatine vis-à-vis d’un large éventail de récepteurs lui confère un excellent profil de sécurité, particulièrement avantageux par rapport aux antidépresseurs déjà sur le marché (pas de désordres gastro-intestinaux ni de perturbations de la fonction sexuelle ou du sommeil). L’agomélatine inaugure donc un nouveau concept dans le traitement de la dépression.