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M/S : médecine sciences

Volume 21, numéro 3, mars 2005, p. 302-308

Direction : Michel Bergeron (directeur) et Jean-Claude Dufour (directeur)

Rédaction : Gérard Friedlander (rédacteur en chef) et Daniel G. Bichet (rédacteur en chef)

Éditeurs : SRMS: Société de la revue médecine/sciences et Éditions EDK

ISSN : 0767-0974 (imprimé)  1911-0561 (numérique)

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Article

Les xénogreffes finiront-elles par être acceptées ?

Céline Séveno

Institut de transplantation et de recherche en transplantation (ITERT),

Inserm U.643,

CHU Hôtel Dieu,

30, boulevard Jean Monnet,

44093 Nantes, France.

Michèle Fellous

UMR 8137, Centre de recherche sens, éthique, société (CERSES),

59-61, rue Pouchet,

75849 Paris Cedex 17,

France.

michele.fellous@wanadoo.fr

Joanna Ashton-Chess

Institut de transplantation et de recherche en transplantation (ITERT),

Inserm U.643,

CHU Hôtel Dieu,

30, boulevard Jean Monnet,

44093 Nantes, France.

Jean-Paul Soulillou

Institut de transplantation et de recherche en transplantation (ITERT),

Inserm U.643,

CHU Hôtel Dieu,

30, boulevard Jean Monnet,

44093 Nantes, France.

jps@nantes.inserm.fr.

Bernard Vanhove

Institut de transplantation et de recherche en transplantation (ITERT),

Inserm U.643,

CHU Hôtel Dieu,

30, boulevard Jean Monnet,

44093 Nantes, France.

Résumé

La pénurie d’organes disponibles est responsable d’un nombre croissant de décès de patients en attente de greffe. Dans ces conditions, des solutions alternatives sont envisagées, notamment l’utilisation d’organes porcins. Les xénogreffes sont cependant soumises à différents types de rejet (hyperaigu, vasculaire aigu et cellulaire) dont les mécanismes commencent à être mieux connus. Les stratégies visant à faire de la xénotransplantation une réalité clinique existent et, bien que le nombre de laboratoires engagés dans ce domaine soit encore modeste, des progrès substantiels ont été récemment obtenus. Elles incluent de nouvelles modifications génétiques des animaux donneurs combinées à la mise au point de traitements immunosuppresseurs adaptés à la situation clinique, ainsi que les tentatives d’induction d’une tolérance immunitaire et la gestion du risque sanitaire. L’acceptation des xénogreffes par les receveurs potentiels et son impact sur la société sont également pris en considération.

Summary

On the acceptability of xenografts

Transplantation represents a major advance in modern medicine with a major impact on the interactions between individuals and society. The numbers of patients undergoing organ transplantation increased steadily over the years and around 250,000 individuals are living nowadays in Europe with a transplanted organ. On the other hand, the numbers of cadaveric (brain-dead) donors used for organ transplantation remains stable, at around 5,000 each year, and the numbers of transplantation from living donors only slowly increase in Europe. Therefore, a gap is growing between the numbers of patients in need of a transplant and the numbers of organs available for transplantation. About 45,000 patients are currently on renal transplant waiting lists in Europe and, depending on the countries considered, 15 to 30 % of candidates for liver or heart transplantation die before a life-saving transplant becomes available to them. There is therefore an urgent need to implement innovative research and to take full advantage of recent biotechnological advances to explore new avenues in xenotransplantation, and to simultaneously address the ethical, societal and public health issues related to organ replacement. Much progresses have been accomplished in the understanding of xenograft rejection processes that include hyperacute, acute vascular and cellular rejection mechanisms. Strategies to promote xenograft survival that are currently under evaluation include genetic engineering of donor pigs, adapted immunosuppressive treatments and tolerance induction. Also, the psychological acceptance has been evaluated.


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La transplantation d’organes est devenue une thérapeutique permettant de sauver et d’améliorer la qualité de vie des patients. La pénurie d’organes est cependant un facteur limitant le développement des greffes. C’est pourquoi le recours à la xénotransplantation, greffe de cellules ou d’organes animaux, serait de nature à réduire cette pénurie, à condition de s’assurer qu’elle est sans risque pour le patient et pour la société. Dès 1963, avec l’apparition des premières molécules immunosuppressives, des xénogreffes de rein, utilisant des organes de primate [1], ont été tentées en clinique, inaugurant une série d’essais incluant le coeur de babouin [2], les greffes d’îlots pancréatiques porcins [3] et, plus récemment, les cellules souches neurales porcines [4].

Compatibilité des organes porcins

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Sa facilité d’élevage et la compatibilité physiologique de certains de ses organes avec les primates [5] font du porc un donneur possible et surtout disponible. Chez le macaque, la greffe rénale porcine permet le maintien des électrolytes sériques (sodium, potassium, calcium, chlorure) et l’obtention de concentrations normales de créatinine et d’urée pendant plusieurs semaines [6, 5]. Cependant, une hypophosphorémie et une légère hypoalbuminémie sont observées. Les animaux développent, dans le cas d’une greffe de rein, une anémie nécessitant l’apport d’érythropoïétine recombinante humaine. Concernant la transplantation hépatique, peu de tentatives ont été réalisées à ce jour. Cependant, ce type de greffe a permis la survie de deux babouins pendant 4 et 8 jours respectivement, avec des concentrations normales de facteurs de coagulation et de fibrinogène, et une production normale de bile [7]. Dans le cadre particulier de la greffe de foie de primate réalisée chez l’homme [8], le taux d’albumine semblait cependant réglé par l’organe greffé lui-même et non par le receveur, indiquant que l’obtention de survies plus prolongées est nécessaire avant de conclure. Un certain nombre de cas nécessitant la restauration urgente des fonctions hépatiques (hépatite fulminante, agents hépatotoxiques, dysfonctionnement primaire) pourraient ainsi être traités par une xénogreffe en attendant qu’un greffon allogénique soit disponible.

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Des études ont également montré que des greffes orthotopiques de coeur et de poumons permettaient la survie de primates tant que ces organes n’étaient pas rejetés [9-11]. Chez le macaque rendu diabétique par administration de streptozotocine, des îlots pancréatiques porcins injectés par voie intraportale sont capables de restaurer la normoglycémie tant qu’un rejet de type cellulaire ne les détruit pas [12]. La greffe de neuroblastes foetaux porcins a également été testée chez des patients parkinsoniens ou atteints de maladie de Huntington, dans un essai clinique de phase I. Un an après la transplantation, une amélioration modérée du score clinique d’évaluation avait été notée chez les patients parkinsoniens, mais pas chez ceux atteints de maladie de Huntington. L’autopsie d’un des patients a cependant révélé qu’un petit nombre de neurones xénogéniques avaient survécu plusieurs mois, suggérant qu’ils avaient été rejetés [4].

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Dans tous les cas où une xénogreffe pourrait physiologiquement remplacer une fonction déficiente, la principale barrière à son utilisation chez l’homme sera probablement liée à une incompatibilité immunologique. Nombreux sont les chercheurs qui considèrent cependant que cet aspect pourra être résolu, tout d’abord par la modification de l’immunogénicité des tissus porcins par génie génétique (on a parlé d’« humanisation »), et ensuite par la mise au point de protocoles d’induction d’une tolérance immunitaire.

Quelle approche pour quel type de rejet ?

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Expérimentalement, dans les combinaisons d’espèces où le receveur possède des anticorps dirigés contre le donneur, un rejet qualifié d’hyperaigu survient quelques minutes à quelques heures après la revascularisation du greffon. C’est le cas notamment des combinaisons porc/babouin et porc/homme. Ces combinaisons dans lesquelles des anticorps naturels xénogéniques (ANX) sont directement responsables du rejet sont appelées discordantes. La cible porcine des ANX chez les primates et chez l’homme est très majoritairement constituée par le motif disaccharidique Galα1-3Gal présent sur les protéines et les lipides à la surface des cellules du donneur, en particulier à la surface des cellules endothéliales (CE). Ces ANX, d’isotypes IgG et IgM, possèdent une affinité élevée et sont directement responsables du rejet hyperaigu [13]. La forte densité de l’épitope Galα1-3Gal permet aux anticorps de se fixer massivement à l’endothélium [14] et d’activer le complément. La fixation de celui-ci provoque une activation de type I de l’endothélium, qui consiste en une acquisition rapide d’un phénotype procoagulant, sans activation de gènes ni synthèse de protéines. Cela aboutit à la dissociation des cellules endothéliales, entraînant une suffusion hémorragique et une thrombose des gros vaisseaux [15].

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Afin de prévenir l’apparition du rejet hyperaigu, il est possible de dépléter les anticorps xénoréactifs par plasmaphérèse [16] ou immunoadsorption. Les inhibiteurs du complément tels que le facteur de venin de cobra [17], le CR1 soluble (complement receptor1) [18] et le sulfate de dextran [19] prolongent également la survie du greffon. L’activité du complément sur l’endothélium est normalement contrôlée par des protéines régulatrices telles que le DAF (decay accelerating factor), le CD59 ou la MCP (membrane cofactor protein). Cependant, ces protéines interagissent de façon spécifique d’espèce avec leur cible. Ainsi, dans la combinaison porc/homme, le DAF porcin ne peut régler efficacement l’activation du complément humain [20]. Il a donc été envisagé de contrôler le rejet hyperaigu en utilisant des animaux transgéniques pour ces molécules régulatrices. Des porcs transgéniques pour le DAF [21] et/ou le CD59 [22] humains ont été produits et utilisés avec succès dans des modèles de greffe cardiaque [23], rénale [24] ou hépatique [7]. Néanmoins, en l’absence de tout traitement, la prolongation obtenue ne dépasse pas quelques jours, les organes étant rejetés par un mécanisme appelé rejet vasculaire aigu (AVR) ou rejet retardé. Il se caractérise par une activation de type II de l’endothélium, conduisant à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (interleukines 1 et 8) et de molécules d’adhérence comme VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et la sélectine E, ainsi qu’à la production d’un environnement procoagulant, notamment par perte de la thrombomoduline.

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Lors de l’AVR, on observe de façon concomitante une forte augmentation du titre sérique des anticorps xénoréactifs IgM et IgG. Ces anticorps sont principalement dirigés contre l’épitope Galα1-3Gal, mais également contre d’autres épitopes porcins [25]. La fixation des IgG sur l’endothélium peut non seulement activer le complément, mais aussi induire l’activation des cellules NK (natural killer) via une interaction entre le fragment Fc des IgG et le FcRγIII de ces cellules [26]. À ce jour, les différents traitements visant à surmonter l’AVR ont eu une efficacité limitée : des combinaisons associant plusieurs immunosuppresseurs (ciclosporine A, corticostéroïdes, cyclophosphamide, mycophénolate, mofétil), de même que la déplétion des anticorps xénoréactifs par plasmaphérèse ou par injection de polymères Gal n’ont pas permis d’obtenir une survie supérieure à 3 mois, les animaux subissant un AVR ou mourant de complications infectieuses dues à l’immunosuppression [27].

Les porcs Gal-KO

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Le rôle prédominant des anticorps xénoréactifs dans le rejet hyperaigu et l’AVR, ainsi que la difficulté existant à surmonter ces rejets ont conduit à l’idée, en 1993, que la suppression de l’expression du motif Galα1-3Gal pourrait être une solution de choix au rejet humoral en xénotransplantation [28]. La technique du transfert de noyau, apparue en 1996, a permis de produire en 2001 les premiers porcs hétérozygotes pour une forme inactive de l’α1,3-galactosyltransférase, l’enzyme responsable de la glycosylation Galα1-3Gal. L’année suivante, des porcs dont les deux allèles de l’α1-3galactosyltransférase avaient été invalidés (porcs Gal-KO) ont vu le jour [29]. Les premiers résultats dans des modèles de greffes cardiaque et rénale sous traitement immunosuppresseur fort (mycophénolate mofétil, stéroïdes, splénectomie et/ou thymectomie) montrent une absence d’AVR et une survie plus longue, jusqu’à 100 jours [30]. Cependant, en fonction des traitements, des signes plus ou moins prononcés de microangiopathie thrombotique ont été observés dans la plupart des greffons [31, 32]. Cette microangiopathie évoque l’induction d’anticorps dirigés contre d’autres déterminants que le Galα1-3Gal. La transgenèse porcine pourrait contribuer à contrôler ce phénomène, en particulier en permettant l’expression d’inhibiteurs du facteur tissulaire et d’antithrombine [33, 34].

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Enfin, le traitement immunosuppresseur utilisé a provoqué des effets secondaires importants, et les conséquences d’une éventuelle réduction de ce traitement sur la réponse immune du receveur ne sont pas connues. Les résultats préliminaires actuels ne suggèrent pas que les avancées concernant la modification du donneur puissent permettre cette réduction. La connaissance des cibles des anticorps non dirigés contre les motifs Galα1-3Gal et la compréhension des mécanismes qui sous-tendent le rejet cellulaire sont donc essentielles pour pouvoir adapter les traitements, voire induire une tolérance du receveur vis-à-vis de son greffon.

Rejet cellulaire

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Le rejet cellulaire est le type de rejet le plus fréquemment observé dans les modèles expérimentaux d’allotransplantation. Il implique une activation oligoclonale des lymphocytes T. En xénotransplantation, l’obtention récente des porcs Gal-KO n’a pas encore permis d’étudier en détails les caractéristiques du rejet cellulaire des organes porcins dans les modèles de primates. Néanmoins, des études menées dans la combinaison hamster/rat ont montré que l’activation lymphocytaire est polyclonale, et qu’elle survient plus rapidement qu’en allotransplantation, suggérant une grande diversité des peptides présentés [35]. Deux hypothèses, mutuellement non exclusives, coexistent : l’activation lymphocytaire résulterait d’une interaction directe avec des cellules présentatrices d’antigène (CPA) du donneur, ou d’une interaction avec des CPA du receveur présentant des peptides xénogéniques (voie indirecte). Bien que la voie indirecte de présentation antigénique soit sans aucun doute impliquée, la voie directe de présentation des xéno-antigènes peut être très importante. En effet, la réactivité croisée du TCR (récepteur des cellules T) humain avec les CMH (complexes majeurs d’histocompatibilité) porcins, démontrée in vitro [36], est sensiblement du même ordre qu’en allotransplantation ; elle peut être inhibée par des anticorps dirigés contre les molécules du CMH porcin et contre les corécepteurs CD4 et CD8 ou les molécules de costimulation, notamment CD28, CD2 ou LFA-1 (lymphocyte function associated antigen 1) [37]. Il existe donc une compatibilité moléculaire suffisante entre les CPA porcines et les lymphocytes T humains pour créer une synapse immunologique efficace permettant au rejet par la voie directe de survenir. À ce titre, l’expression constitutive d’activateurs de la costimulation (CD86) et l’expression inductible d’antigènes d’histocompatibilité de classe II par les cellules endothéliales porcines en font une cible permanente pour les lymphocytes humains par la voie directe de présentation xéno-antigénique [36]. Cette situation constitue une différence majeure par rapport à l’allotransplantation où l’endothélium (humain) n’exprime pas de façon constitutive les molécules activatrices de la costimulation, et suggère que des porcs dont les gènes codant pour les molécules du CMH de classe II et pour la molécule CD86 ont été invalidés pourraient offrir d’importants avantages.

Tolérance xénogénique

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En allotransplantation, les risques infectieux ainsi que l’augmentation de l’incidence des cancers dus à l’immunosuppression actuellement utilisée en clinique conduisent les chercheurs à mettre au point des protocoles d’induction de tolérance. On recherche soit une tolérance totale (la greffe est fonctionnelle en l’absence de tout traitement immunosuppresseur), soit l’utilisation d’une immunosuppression minimale. Cette problématique revêt un intérêt fondamental en xénotransplantation, dans la mesure où les traitements immunosuppresseurs actuellement requis sont incompatibles avec la clinique humaine. L’induction d’une tolérance à l’allogreffe chez les primates peut être obtenue par une greffe de moelle osseuse qui, grâce à la création d’un chimérisme hématopoïétique, permet la délétion des clones alloréactifs dans le thymus. L’induction d’un chimérisme hématopoïétique permet également la survie prolongée des xénogreffes concordantes (babouin sur macaque) [38], mais pas des xénogreffes discordantes (porc sur babouin) [39]. La délétion des cellules T xénoréactives recherchée par les expériences de greffe de moelle peut également être obtenue - de manière semble-t-il plus efficace - par une greffe de fragments thymiques du donneur (Figure 1) : ces fragments peuvent être placés sous la capsule rénale plusieurs semaines avant le prélèvement, afin de permettre la création d’un environnement thymique vascularisé. Le jour de la greffe, c’est alors un « thymus-rein » qui est greffé et permet la délétion des lymphocytes T xénoréactifs [40]. Cette opération est associée à un taux de survie plus important des xénogreffes discordantes [32].

 

Figure 1

Chimérisme hématopoïétique et délétion thymique.

Chez les primates, une greffe de moelle osseuse du donneur, préalablement à la greffe, peut induire un chimérisme hématopoïétique et la création d’un environnement thymique permettant la délétion des cellules T alloréactives et xénoréactives. La greffe de fragments de thymus porcin sous la capsule rénale avant la greffe permet la re-création d’un thymus porcin vascularisé, qui opère cette délétion thymique sans chimérisme hématopoïétique (le jour de la greffe, c’est alors un « thymus-rein » qui est greffé).

Les stratégies d’immuno-intervention fonctionnent-elles en xénotransplantation ?

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Les modifications par génie génétique des tissus porcins, l’adaptation de l’immunosuppression, ainsi que les protocoles d’induction de tolérance ont eu un impact certain sur la survie moyenne des xénogreffes chez les primates. À présent, des survies de l’ordre de 2 à 4 mois peuvent être obtenues (Tableau I). D’après ces résultats, les voies immunologiques à privilégier pour une application clinique semblent donc être une combinaison de modifications génétiques du donneur (dont Gal-KO) associées à l’induction d’une tolérance et à l’utilisation d’immunosuppresseurs. Les modifications génétiques pourraient inclure la production de porcs dont les gènes codant pour CD86 ou pour les antigènes du CMH de classe II ont été invalidés, ou de porcs surexprimant des inhibiteurs de la coagulation.

 

Tableau I

Survies de xénogreffes porc/primate en fonction des manipulations effectuées sur le donneur et/ou le receveur.

MRCh : molécule régulatrice du complément humain (CD55, CD59, CD46) ; IS : immunosuppression.

Risque sanitaire

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À la différence de l’allotransplantation, et à condition de maintenir les animaux dans des conditions EOPS (exemptes d’organismes pathogènes spécifiques), il est possible d’éviter la transmission de la plupart des agents infectieux, dont le cytomégalovirus [41]. Cependant, un risque majeur concerne les virus endogènes intégrés dans le génome porcin : les PERV (porcin endogenous retrovirus) A, B et C. In vitro, les PERV peuvent infecter de façon productive des cellules humaines [42]. Cependant, plusieurs études menées chez des patients ayant brièvement été en contact avec des tissus porcins n’ont pas montré de signes d’infection [43-45], ce qui suggère que cette transmission ne se produit pas in vivo. Néanmoins, le risque infectieux pourrait augmenter avec l’utilisation des porcs Gal-KO. En effet, les PERV sont entourés d’une membrane cellulaire issue des cellules du donneur, qui contient donc des résidus Galα1-3Gal permettant leur neutralisation par les anticorps naturels xénogéniques et le complément [46]. Les essais en cours chez les primates devraient permettre d’étudier in vivo l’infectivité des PERV issus de porcs Gal-KO, et de répondre à la question de leur dangerosité.

Acceptabilité psychosociale de la xénotransplantation

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Une étude menée auprès d’une centaine de patients greffés ou en attente de greffe a permis d’émettre certaines hypothèses quant à l’acceptabilité psychique d’une xénotransplantation (Michèle Fellous, rapport 2003 à l’Établissement français des greffes). Trois profils différents se sont dégagés parmi les patients interrogés : ceux qui acceptent sans condition l’idée d’une xénotransplantation (45 %), ceux qui la refusent radicalement (30 %) et les patients qui posent des conditions (25 %).

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Parmi les personnes acceptant sans condition l’idée d’une xénotransplantation, on retrouve celles pour qui l’urgence extrême de la situation justifie un choix, comme si le patient était dans une impasse, et celles qui banalisent la transplantation d’organe en en faisant une pièce mécanique à changer pour remettre l’ensemble en état de marche. Il y a alors désinvestissement de l’organe greffé, qu’il soit humain, animal ou artificiel. Les uns comme les autres expriment leur confiance, voire leur soumission, à la science et la médecine, comme s’il y avait une inéluctabilité à leurs avancées. Les patients qui refusent la xénotransplantation voient une différence radicale entre espèce humaine et espèces animales. À ce titre, l’organe animal serait plus difficilement intégrable, physiquement et psychologiquement. Ces patients demandent à ce que l’on reste entre humains, qu’un effort se poursuive pour accroître la solidarité afin d’augmenter les dons. Contrairement à ce que l’on pourrait penser, cette position est plus éthique que religieuse, même si elle est adoptée par quelques patients qui se disent croyants. On trouve d’ailleurs dans la catégorie des patients favorables aux xénogreffes des personnes affirmant une pratique religieuse : elles font alors de la greffe une intervention purement technique qui n’interfère pas avec leur croyance. Enfin, les patients de la troisième catégorie posent des conditions et demandent plus d’informations. Il leur est difficile de se prononcer hors situation. Ils insistent sur une préparation psychologique avant et après la greffe. Ils se montrent confiants mais critiques envers la science, exprimant une crainte de dérive utopiste. En fait, chez l’ensemble des personnes interrogées, la plupart ignore tout des organismes génétiquement modifiés et, de ce fait, de la nature même des éventuelles xénogreffes pour lesquelles ils ont potentiellement donné leur accord, ainsi que de la nature et la mesure des risques encourus.

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Certaines réticences doivent être envisagées : on peut ainsi craindre une banalisation de la greffe d’un organe animal, donnant l’illusion que les patients puissent être dispensés d’une réflexion sur le « tremblement de terre » que constitue une greffe d’organe. Par ailleurs, il existe un risque de désinvestissement du don d’organes humains si les xénotransplantations se banalisaient. En effet, loin d’être seulement un organe vital, l’organe humain greffé provient du don volontaire d’un humain à un autre humain, et est à ce titre précieusement investi. Réduit à une matière vivante animale, il simplifiera certainement les dilemmes que le patient greffé doit résoudre, en particulier celui de l’impossibilité de pouvoir remercier celui à qui il doit sa survie. Mais la question est également posée de savoir si la xénotransplantation ne sera pas perçue comme un soin nécessitant une extrême compétence, certes, mais qui, à long terme, affecterait le geste solidaire de faire don de ses organes. Cela poserait un problème dans le cas où la xénogreffe ne fonctionnerait que comme une « prothèse biologique » placée en attente d’une greffe d’origine humaine.

Conclusions

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Avec la production des porcs dont le gène codant pour l’α1,3-galactosyltransférase (porcs Gal-KO) a été invalidé, la recherche en xénotransplantation vient de franchir un obstacle majeur, même si de nombreuses questions demandent encore à être résolues avant une éventuelle application à l’homme. Il existe aujourd’hui un consensus, en cas de greffe de rein, pour n’envisager une telle application clinique qu’après avoir obtenu la survie d’une greffe fonctionnelle pendant plus d’un an chez le primate. La possibilité d’une utilisation temporaire (bridge) dans les indications de cardiologie ou d’hépatologie est également discutée. L’exigence sécuritaire est également une condition à la réalisation de xénogreffes : ainsi, une absence d’infectiosité des tissus porcins devra être démontrée, et la possibilité de voir des xénogreffes réalisées par des équipes ne pratiquant pas de contrôle sanitaire suffisant (pratique qui pourrait être qualifiée de « xénotourisme ») constitue un risque que les pays « développés » ne peuvent ignorer.


 

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Auteurs : Céline Séveno, Michèle Fellous, Joanna Ashton-Chess, Jean-Paul Soulillou et Bernard Vanhove
Titre : Les xénogreffes finiront-elles par être acceptées ?
Revue : M/S : médecine sciences, Volume 21, numéro 3, mars 2005, p. 302-308
URI : http://id.erudit.org/iderudit/010695ar

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