Épigénétique et développement : l’empreinte parentale

A. Cycle de l’empreinte parentale. Les étapes de la mise en place de l’empreinte parentale sont l’effacement de l’empreinte sur les deux chromosomes parentaux dans la nouvelle lignée germinale, l’établissement d’une nouvelle empreinte au cours de la gamétogenèse, suivant le sexe de l’embryon, le maintien de l’empreinte au cours des divisions cellulaires et, enfin, la lecture de l’empreinte dans les tissus somatiques, se traduisant par une expression mono-allélique des gènes soumis à empreinte. B. Méthylation et déméthylation programmées du génome des ovocytes, des spermatozoïdes et des embryons. En haut : état de méthylation des gènes soumis à l’empreinte maternelle (rouge) et paternelle (bleu). La méthylation des gènes non soumis à empreinte suit ce même profil pendant la gamétogenèse, mais décline après la fécondation (maternels en rose et paternels en bleu clair). En bas : établissement de l’empreinte pendant l’ovogenèse et la spermatogenèse. La méthylation est ensuite maintenue sur les gènes soumis à empreinte dans l’embryon pré-implantatoire. Les deux flèches rouges indiquent le moment de la naissance par rapport à la gamétogenèse (adapté de [29]).

La région distale du chromosome 7 murin comporte deux domaines et deux centres d’empreinte indépendants (IC1 et IC2). A. Domaine 1 : les enhancers situés en aval du gène H19 interagissent avec le promoteur maternel du gène H19, mais ne peuvent pas activer l’allèle maternel du gène Igf2 en raison de la frontière produite par la protéine insulatrice CTCF, fixée sur la DMR maternelle (IC1) non méthylée. La DMR paternelle hyperméthylée réprime quant à elle l’allèle paternel du gène H19, en agissant comme un silencer [28]. B. Le domaine 2 comporte une dizaine de gènes, dont certains sont soumis à empreinte seulement dans le placenta chez la souris (Nap1l4, Tssc4, CD81, Ascl2). L’IC2 (ou KvDMR), localisée dans l’intron 10 de KvLQT1, est une DMR méthylée sur l’allèle maternel et non méthylée sur l’allèle paternel. LIT1 (LQT intronic transcript 1) est un ARN non codant antisens du gène KvLQT1, exprimé à partir de la DMR paternelle, et qui permettrait la répression paternelle des gènes Phlda2, Tssc5, p57^kip2, KvLQT1. C. Locus Igf2R : dans l’intron 2 du gène Igf2R se trouve le centre d’empreinte (ICE, imprinting control element), qui est une DMR méthylée sur l’allèle maternel. À partir de ce promoteur paternel non méthylé s’exprime l’ARN antisens AIR, qui serait responsable de la répression en cis des gènes Igf2R, Slc22a2 et Slc22a3. D. Locus 7C murin ou PWS-AS humain : le centre d’empreinte du locus PWS-AS comporte deux modules, AS-SRO et PWS-SRO (IC). Ce dernier est une DMR méthylée sur l’allèle maternel. Par son action en cis, elle permettrait d’activer l’expression des gènes MRKN3, NDN et MAGEL2, et de réprimer le gène UBE3A, grâce à l’expression de l’ARN non codant UBE3A-ATS.