Les espèces actives de l’oxygène : le yin et le yang de la mitochondrie

Si la production d’EAO est modérée et relativement courte dans le temps, un déséquilibre temporaire dans la balance entre production d’EAO et défenses anti-oxydantes est observé : les EAO activent de manière spécifique et réversible des voies de signalisation qui permettront notamment de déclencher des systèmes d’adaptation de la cellule. En cas de production d’EAO trop intense et maintenue dans le temps, les systèmes anti-oxydants sont dépassés, et un dérèglement chronique de l'équilibre provoque l’établissement d’un stress oxydant aboutissant à la survenue de situations physiopathologiques [2].

Au cours du transfert des électrons, dans des conditions physiologiques, il peut y avoir des fuites d’électrons et production d’anion superoxyde (O^·̄₂) par le complexe I et le coenzyme Q. O^·̄₂ est métabolisé par la superoxyde dismutase (SOD2, ou MnSOD, étant l’isoforme spécifiquement localisée dans la matrice mitochondriale) en peroxyde d’hydrogène (H₂O₂). Celui-ci peut être décomposé en H₂O par la glutathion peroxydase (GPx1), en présence de glutathion réduit (GSH), se transformer en radical hydroxyle (·OH) par la réaction de Fenton, en présence de Fe²⁺, ou encore diffuser dans le cytoplasme et modifier l’activité de protéines cytoplasmiques ou nucléaires en les oxydant. Le radical hydroxyle peut également oxyder les protéines, ou l’ADN (mitochondrial et nucléaire), et induire la peroxydation lipidique (elle-même limitée par des piégeurs de radicaux libres, de nature lipophile, tels que la vitamine E ou le coenzyme Q). Il est important de souligner ici la dualité d’action du coenzyme Q : piégeur de radicaux libres, sous forme réduite, dans les membranes biologiques, il est la source essentielle d’O^·̄₂ dans la chaîne respiratoire.

Une concentration élevée en nutriments entraîne une augmentation du potentiel redox des couples NADH,H⁺ et FADH₂, ce qui produit une entrée massive d’électrons au sein de la chaîne respiratoire (CR). Si les besoins énergétiques réels de la cellule sont faibles (état IV de la respiration, c’est-à-dire peu d’ADP à phosphoryler), l’ATP synthétase ne peut fonctionner ; le gradient de protons ne peut donc être dissipé, et le potentiel de membrane est élevé. Cela ralentit le flux d’électrons au sein de la chaîne respiratoire, et la concentration en transporteurs d’électrons réduits augmente : la production d’O^·̄₂ et, en conséquence, celle des autres EAO sont alors élevées. Les EAO mitochondriales ainsi produites sont responsables des conséquences liées à l’intensité du métabolisme : adaptation des voies métaboliques, complications diabétiques ou encore implication dans le vieillissement.

Le facteur de transcription HIF-1 (hypoxia inducible factor) est composé de deux sous-unités : HIF-1β, connue sous le nom d’ARNT (aryl hydrocarbon nuclear translocator), et HIF-1α, sous-unité régulatrice. En normoxie, HIF-1α∈est dégradée par le système ubiquitine (Ub)-protéasome après hydroxylation de certains résidus proline par des proline hydroxylases. La modification de la quantité intracellulaire d’EAO en hypoxie (augmentation selon la théorie de la chaîne respiratoire) serait responsable de l’inhibition des proline hydroxylases et donc de l’accumulation de HIF-1α, qui pourrait alors moduler la transcription de gènes activant l’angiogenèse, la glycolyse et l’érythropoïèse, ou inhibant l’adipogenèse. Protéine VHL : protéine von Hippel-Lindau ; VEGF : vascular endothelium growth factor ; Glut1 : transporteur du glucose ; PPAR : récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes ; EPO : érythropoïétine.