L’évolution d’un pseudogène vers un rôle fonctionnel A function for a pseudogene

Il y aurait dans le génome humain environ 20 000 pseudogènes [1]. Copies non fonctionnelles et plus ou moins fidèles de gènes, on les a considérés comme des reliquats ou des fossiles abandonnés par l’évolution. Résultats le plus souvent d’une duplication, parfois d’une rétrotransposition, ils font partie des familles géniques, et l’évaluation des différences avec le(s) gène(s) fonctionnel(s) les rendait utiles dans des études de phylogénie. On a aussi montré que leur similitude avec les gènes fonctionnels pouvait être à l’origine de réarrangements et de conversions géniques, surtout quand gène et pseudogène restaient voisins, ce qui n’est pas toujours le cas. La délocalisation vers un autre chromosome n’est, en effet, pas exceptionnelle. Mis à part ces fonctions indirectes, les pseudogènes ne semblaient pas avoir de fonction définie. La transcription des pseudogènes semblait peu probable ; un certain nombre de transcrits ont cependant été identifiés, parfois des épissages alternatifs, ce que peut expliquer soit le maintien des séquences régulatrices, soit l’utilisation d’un autre promoteur de voisinage. Du fait de mutations de la séquence codante, la traduction en une protéine n’était pas possible. Le dogme de la non-fonctionnalité de ces pseudogènes se trouvait cependant partiellement remis en question par l’identification de ces transcrits, et de fait, le rôle fonctionnel d’un pseudogène vient d’être mis en évidence grâce au travail collaboratif de plusieurs équipes japonaises et américaines [2]. Cette découverte, disent les auteurs, se fit par hasard au cours d’une expérience d’expression transgénique chez la souris du gène sex-lethal de la drosophile. Des anomalies phénotypiques étaient en effet observables dans une des lignées. La majorité des hétérozygotes mouraient dans les deux jours suivant la naissance, les survivants présentant un important défaut de croissance et des déformations osseuses avec trouble de minéralisation évoquant les anomalies de l’osteogenesis imperfecta. Une dilatation polykystique rénale se développait progressivement, accompagnée de lésions cutanées. Ce syndrome, constant dans une lignée, ne s’observait dans aucune autre, malgré une expression du transgène confirmée dans toutes les lignées. Cette singularité fit évoquer l’invalidation d’un gène murin provoquée par le site d’insertion du transgène de drosophile. En sélectionnant les animaux chez lesquels le phénotype était le moins grave, la lignée put être maintenue, le phénotype des homozygotes n’était pas plus sévère que celui des hétérozygotes. Les auteurs formulèrent alors l’hypothèse selon laquelle la régulation du gène muté serait soumise à un phénomène d’empreinte parentale, hypothèse confirmée par l’étude comparée du croisement mâle hétérozygote x femelle sauvage (99/108 animaux atteints) et mâle sauvage x femelle hétérozygote (3/96 animaux atteints). Le gène concerné fut ensuite identifié grâce à une banque de cosmides, puis une banque de BAC, préparées à partir de l’ADN génomique d’une souris hétérozygote, et localisé par hybridation fluorescente in situ. Les auteurs identifièrent ainsi un pseudogène makorin1-p1, situé sur le chromosome 5, qui se présentait typiquement comme une version tronquée du gène Makorin1 - situé lui sur le chromosome 6 - et qui, dans le cas présent, était inactivé par insertion d’un transgène [3]. Bien que pseudogène, Makorin1-p1 est habituellement transcrit en une séquence d’environ 700 pb correspondant à l’extrémité 5’ de Makorin1. Ce dernier gène présente deux transcrits de longueur inégale par suite d’un épissage alternatif, la séquence codante étant la même dans les deux cas. L’expression des deux transcrits est cependant différente, en particulier au niveau du rein. Chez les animaux hétérozygotes, on notait une réduction notable d’expression du pseudogène Makorin1-p1, mais aussi de la forme courte de Makorin1, ce qui conférait au pseudogène un rôle dans le niveau d’expression du gène Makorin1. L’étape suivante était logiquement une étude du mode d’interaction entre gène et pseudogène. Comment …