Volume 19, Number 2, février 2003

FR:

La découverte de l’existence des gènes Cdc (cell division cycle) et des complexes cycline:Cdk, et de leur conservation dans l’évolution a valu à Leland H. Hartwell, Paul M. Nurse et R. Timothy Hunt le prix Nobel de physiologie et de médecine en 2001. Cet article fait le point des connaissances actuelles sur les molécules de régulation du cycle cellulaire, et met en avant l’importance de ces connaissances dans la compréhension des mécanismes responsables des cancers et dans le développement de nouvelles thérapeutiques en oncologie.

EN:

Leland H. Hartwell, Paul M. Nurse et R. Timothy Hunt just received the Nobel price for their discovery of the molecular components of the cell cycle and cell cycle checkpoints. This review is an update of the molecular networks driving the cell cycle and its regulation, and of the importance of this knowledge for understanding the mechanisms driving oncogenesis and therapeutic developments.

FR:

La vision que nous avons de la cellule tumorale a considérablement changé depuis la découverte des proto-oncogènes, gènes clés dont le dérèglement faisait du cancer une maladie de la signalisation cellulaire. En effet, l’émergence d’une cellule cancéreuse a progressivement été perçue comme résultant d’une augmentation de la fréquence des mutations, mutations qui sont ensuite sélectionnées par l’apparition d’un avantage sélectif, conduisant ainsi au concept du « phénotype mutateur ». L’instabilité génomique, reconnue comme mécanisme essentiel dans la genèse et l’évolution des processus cancéreux, et dont le rôle avait été entrevu depuis longtemps par les cytogénéticiens, transformait ainsi le cancer en une maladie de la réparation des lésions génotoxiques. Par ailleurs, l’instabilité chromosomique qui est fréquemment observée conduit à un nombre anormal de chromosomes (aneuploïdie) qui, très souvent, ont une structure aberrante. Les coupables, identifiés dans le camp des régulateurs du cycle cellulaire, provoquèrent un nouveau changement dans notre perspective, impliquant ainsi les mécanismes de contrôle de la bonne coordination des deux phases essentielles que sont la phase S et la mitose.

EN:

Our vision of the cancer cell has dramatically changed since the discovery of proto-oncogenes, whose deregulation was proposed to mimic normal growth signalling. This notion, linking cancer to cell signalling pathways, has progressively led the way to the concept of the mutator phenotype, in which genetic instability plays an essential role in the onset of cancer. This then transformed cancer into a DNA repair disease. However, as foreseen decades ago by cytogeneticists, point mutations are not sufficient to give a full picture of the whole process. As a result, aneuploidy, rather than gene mutation, has been proposed as the explanation for the complex changes observed in cancer cells. The culprits were found among genes involved in the control of the cell division cycle, and work aimed at understanding the regulation of S phase and mitosis have yielded new insights into our understanding of cancer.

FR:

Les leucémies sont des maladies clonales et acquises de la cellule souche hématopoïétique ou d’un précurseur déjà commis vers les lignées lymphoïde et/ou myéloïde. Leur classification repose sur des critères morphologiques, l’expression de marqueurs membranaires, et pour les leucémies lymphoïdes, l’étude des réarrangements des gènes du récepteur T ou d’immunoglobulines qui permettent de caractériser le stade de différenciation des cellules leucémiques. Le clonage moléculaire de remaniements chromosomiques récurrents a permis d’identifier de nombreuses altérations géniques qui constituent des outils diagnostiques et de suivi thérapeutique maintenant pris en compte dans les nouveaux critères de classification des leucémies. Le développement récent de thérapeutiques ciblées sur l’activité ou la stabilité d’une protéine oncogénique a été récemment illustré par les succès thérapeutiques obtenus dans le traitement des leucémies aiguës promyélocytaires et de la leucémie myéloïde chronique.

EN:

Oncogenes involved in the development of hematological malignancies were first discovered through the study of experimental leukemias induced in animals by retroviruses. The discovery that some of these genes were located at the breackpoints of chromosome rearrangements in human malignancies, such as the MYC gene in Burkitt’s lymphoma and the ABL gene in chronic myeloid leukemia (CML) has suggested that chromosome abnormalities were causally implicated in the pathogenesis of human diseases. Numerous nonrandom somatically acquired chromosomal translocations or inversions have been identified in human leukemias. The molecular cloning of the genes located at the breakpoints of these rearrangements allowed to identify more than 100 new oncogenes, the products of which affect normal programs of cell proliferation, differentiation and survival. Chromosome translocations can lead to the deregulated expression of a normal gene product, but in most cases of leukemia, chromosome rearrangements result in the expression of a chimeric fusion protein. Oncogene products associated with acute leukemias are often transcription factors while tyrosine kinases and antiapoptotic proteins are more commonly activated or overexpressed in chronic leukemias and in lymphomas. Recent data indicated that gene rearrangements were not the sole gene alterations occurring in human leukemia since point mutations could also affect the function of transcription factors playing a key role in hematopoiesis such as C/EBPα, GATA1 and AML1. But the most exciting finding was the discovery of activating point mutations in tyrosine kinase receptors such as FLT3 and c-KIT in acute leukemia. Treatment of leukemia could therefore benefit from new therapeutic approaches targeting the function of specific oncogene products as already demonstrated for CML and acute promyelocytic leukemia.

FR:

L’observation selon laquelle la farnésylation est une modification post-traductionnelle nécessaire au pouvoir transformant de l’oncogène ras a conduit à la conception d’inhibiteurs de farnésyl transférase (FTI) afin de contrôler la croissance des tumeurs présentant des mutations de ras. Des études précliniques sur des modèles murins ont précisé l’effet inhibiteur sur la transformation tumorale et ont permis le développement clinique des FTI. Les études récentes de phases I et II confirment leur potentiel anti-tumoral et leur faible toxicité. Paradoxalement, alors que l’intérêt des FTI se précise au niveau clinique, le support moléculaire de leur activité biologique reste encore à définir. En effet, il est maintenant clair que Ras n’est pas la cible unique de l’effet anti-transformant des FTI et que d’autres protéines farnésylées, telle que RhoB, pourraient intervenir. Il reste donc à caractériser ces protéines, ce qui permettrait à la fois de compléter nos connaissances de l’oncogenèse et de définir les paramètres pharmacodynamiques de lé clinique des FTI.

EN:

The fact that proteins such as Ras require farnesylation to induce malignant transformation prompted many investigators to design farnesyl transferase inhibitors (FTI) as novel anticancer drugs. FTIs inhibit the growth of ras transformed cells in vitro and induce tumor regression in ras dependent tumor in vivo. Moreover, FTIs inhibit tumor progression in human tumor xenograft models. Currently, FTIs are undergoing phase I and II trials in various cancer types. They show impressive antitumour efficacy and they lack toxicity. Despite these promising results, the development of such molecules is hindered by the absence of appropriate clinical endpoints and of surrogate biological markers. Indeed, it seems likely that Ras is not the critical target of FTIs and that inhibition of the farnesylation of proteins such as RhoB, might also contribute to the observed antitumour properties. Identification of targets that underlie their biological effect is essential in order to predict and evaluate their efficacy.

FR:

Les facteurs d’échange nucléotidique (GEF) de la famille Vav sont des activateurs essentiels des GTPases Rho qui contrôlent l’organisation du cytosquelette d’actine et la transcription de gènes. Parmi les nombreux GEF identifiés à ce jour, les protéines Vav sont les seules dont l’activité catalytique est réglée par phosphorylation sur tyrosine. En outre, leur structure faite de nombreux domaines d’interaction protéine-protéine et protéine-lipide leur permet de jouer un rôle adaptateur dans l’assemblage de complexes moléculaires. La combinaison unique de ces propriétés fait des protéines Vav un carrefour privilégié de multiples voies de signalisation dans de nombreux types cellulaires. La fonction des lymphocytes au cours des réponses immunitaire et inflammatoire met en jeu des remodelages extrêmement dynamiques de leur architecture cellulaire. Il n’est donc pas surprenant que les protéines Vav jouent un rôle central dans la régulation des réponses lymphocytaires physiologiques et pathologiques.

EN:

Guanine exchange factors (GEF) of the Vav family are critical activators of Rho GTPases, which control actin cytoskeletal reorganization and gene transcription. Among all GEFs identified, Vav proteins are the only GEFs regulated by tyrosine phosphorylation. Moreover, their struture contains several protein-protein or protein-lipid interaction domains. These domains are involved in the formation of multimolecular signalling complexes, highlighting the adaptor role of Vav proteins. The unique combination of these properties makes Vav proteins privileged integrators of multiple signalling pathways in a broad range of tissues and cells. Lymphocyte function during inflammatory and immune responses requires a dynamic remodelling of cellular architecture. Thus, it is not surprising that Vav proteins have been found to play a central role in the regulation of physiologic and pathologic lymphocyte responses.

FR:

Cet article analyse les caractéristiques et les évolutions récentes d’un système de soins japonais confronté au triple défi du vieillissement de la population, de la nécessaire amélioration de la qualité des soins et de la maîtrise des coûts. L’article met l’accent sur la multiplicité des plans d’assurance maladie sur fond de couverture universelle, le déséquilibre de la relation médecin-malade et la coexistence, au Japon, de modalités privées et publiques de l’exercice de la médecine. Qu’il s’agisse de mettre en place une assurance spécifique pour les personnes âgées ou de rééquilibrer la relation avec le malade, les réformes sont mises en place de manière incrémentale (au sens de la théorie évolutionniste). Elles ont comme particularité de conforter les valeurs (l’équité), les institutions (l’administration et l’association des médecins japonais - AMJ), les procédures (la négociation continue), voire les outils (la nomenclature des actes) de la régulation du système de soins qui dominent depuis cinquante ans. De ce fait, les méthodes d’inspiration libérale, qui se développent dans les pays occidentaux, ne sauraient y trouver leur place.

EN:

This article analyses the main features of the Japanese health care system. It also analyses its recent changes facing the aging of the population, the need to improve quality of care and the necessity to contain cost. As far as the main characteristics are concerned, the accent is first put on the information asymmetry in the physician-patient relationships. Then the so-called «clinics» are described as the symbol of the coexistence of private and public health service provision. Finally, the «fee schedule» is presented as one of the main regulation tools. As for the recent reforms, it is shown that they are implemented in an incremental way. That is to say that the recent changes maintain the core of the health care system. They comfort the main value (such as equity) and the main institutions involved in the regulation process (such as the central administration or the Japanese Medical Association). They also maintain the regulation process (i.e. the continuous negotiation). As examples of such reform strategies, the article deals with the creation of a new insurance for aged people (named long term care insurance), the changes in the health seeking behavior, the division of labor between health care providers and some preparative steps for possible unification of multiple insurance. It is for example shown that the collective management of the «fee schedule» leads to an actual incentive. It pushes forward some medical practices (such as the use of high technology screening) or slow down others (such as selling drugs). But it is also a symbol of the regulation process itself. In effect, as this list is regularly revised, it gives to all the partners the opportunity to meet each other, to build a rather broad consensus and, thus, to enhance the strength of the whole system. As a result it is shown that the market logic that many western countries try to implement, through managed care techniques, do not fit the Japanese system and must be seen as inefficient.

FR:

Les méthodes non invasives de mesure de la densité osseuse, appelées densitométrie, ont transformé l’approche diagnostique et thérapeutique des maladies osseuses métaboliques. De très nombreuses études cliniques ont montré les propriétés métrologiques de ces techniques et leur valeur prédictive. La technique de référence est l’absorptiométrie biphotonique à rayons X dont les résultats sont décrits dans cet article.

EN:

Measurement of bone mineral density (BMD) using dual energy X-ray absorptiometry is the basis of the definition of osteoporosis. Accuracy, precision and sensitivity of the method are good enough for clinical use. Prospective studies have shown that there is a gradient of risk between the decrease in BMD, related to age and hormonal insufficiency, and the increase in the incidence of fracture. Thus, therapeutic decision is based on both BMD and clinical risk factors that contribute to fracture risk.

FR:

Si la culture cellulaire a été et reste le matériel préféré du biologiste cellulaire - essentiellement de par sa facilité d’utilisation - les cellules mises en culture perdent certaines de leurs propriétés : et en acquièrent d’autres. De plus, ces mêmes cellules ne représentent qu’une partie d’un tissu et a fortiori d’un organe, et les résultats obtenus dans des conditions de culture ne peuvent pas être extrapolés à des conditions plus complexes. En conséquence, le chercheur a dû faire appel à des modèles animaux pour résoudre les problèmes qui lui étaient posés, la question devenant celle du choix du modèle. Les principaux systèmes existants sont décrits dans ce texte de façon non exhaustive, sous forme d’exemples, en illustrant leurs apports en biologie cellulaire.

EN:

Mainly because of their easy use, cell culture has been and remains a useful material for cellular biologist. Nevertheless, these cells loose or gain specific properties when they are cultured in vitro. Moreover, they represent only part of tissue and, a fortiori, of organs, so that results obtained in cell culture cannot strictly reflect that exist in more complex conditions. As a consequence, researcher has to use animal models, the question being now the choice of the animal model. In this paper, the main existing models are described and examples were given to illustrate their contribution to cell biology.