CD81: une tétraspanine impliquée dans l’infection par Plasmodium CD81: a tetraspanin involved in Plasmodium infection

Le paludisme est dû à l’infection par un parasite du genre Plasmodium, appartenant au phylum des Apicomplexa. Plasmodium falciparum est la principale espèce pathogène pour l’homme, responsable de 300 à 500 millions de cas de paludisme et de 1 à 3 millions de morts par an, essentiellement en Afrique subsaharienne. Chez l’hôte vertébré, le cycle de Plasmodium passe par deux stades invasifs successifs, les stades sporozoïte et mérozoïte, qui infectent respectivement les hépatocytes et les érythrocytes (Figure 1). Les sporozoïtes, transmis à l’hôte lors d’une piqûre par un moustique femelle du genre Anopheles, passent dans la circulation sanguine puis sont rapidement séquestrés au niveau du foie (en quelques minutes) via l’interaction de la circumsporozoite protein (CSP), protéine majeure de la surface des sporozoïtes, et de la thrombospondin-related anonymous protein (TRAP), avec les glycosaminoglycanes (GAG) proéminents dans les sinusoïdes hépatiques [1]. Les sporozoïtes traversent ensuite l’espace de Disse et pénètrent activement dans les hépatocytes, par invagination de la membrane plasmique aboutissant à la formation d’une vacuole parasitophore (Figure 2). Les sporozoïtes peuvent également pénétrer dans les hépatocytes par effraction membranaire sans formation de vacuole, et migrer ainsi à travers plusieurs cellules avant de finalement infecter un hépatocyte par formation d’une vacuole [2]. Au sein de cette vacuole, les sporozoïtes se différencient en schizontes hépatiques, qui au bout de 2 à 7 jours selon l’espèce, libèrent des milliers de mérozoïtes dans la circulation sanguine. Ces mérozoïtes infectent les globules rouges, également par formation d’une vacuole parasitophore, à l’origine d’une phase de multiplication des parasites dans les globules rouges responsable de la maladie. Certains mérozoïtes se différencient en gamétocytes, qui permettent la poursuite du cycle parasitaire lorsqusont ingérés par un moustique. Les sporozoïtes représentent une cible vaccinale potentielle majeure, car le blocage du cycle du parasite avant l’infection hépatique permettrait de prévenir à la fois la symptomatologie et la transmission au moustique, deux étapes réalisées pendant la phase érythrocytaire. De nombreux vaccins sous-unitaires visant à induire la production d’anticorps dirigés contre la CSP ont été testés, mais jusqu’à présent aucun n’a fait la preuve d’une réelle efficacité. Il est désormais évident que d’autres molécules parasitaires sont impliquées lors de la pénétration dans l’hépatocyte, via des interactions de type ligand-récepteur entre le sporozoïte et l’hépatocyte, la nature de ces interactions n’étant pas élucidée à l’heure actuelle. Nous venons de démontrer l’implication de la tétraspanine CD81 lors de la pénétration des sporozoïtes dans les hépatocytes, ce qui ouvre de nouvelles perspectives pour l’élucidation des mécanismes moléculaires mis en jeu lors d’une infection par Plasmodium [3]. Dans un modèle murin d’infection par Plasmodium yoelii, nous avons en effet montré que les souris déficientes en CD81 (cd81^-/-), produites par le laboratoire de Shoshana Levy à Stanford (CA, USA), sont réfractaires à l’infection in vivo par les sporozoïtes. En utilisant une méthode d’infection in vitro des hépatocytes mise au point au laboratoire [4, 5], nous avons observé que les sporozoïtes de P. yoelii n’infectent pas les hépatocytes cd81^-/-. De plus, des anticorps anti-CD81 bloquent in vitro la pénétration des sporozoïtes de P. yoelii dans les hépatocytes murins et de P. falciparum dans les hépatocytes humains. CD81 n’est pas impliqué dans la migration des sporozoïtes à travers les cellules mais est en revanche indispensable à la pénétration des parasites par formation d’une vacuole parasitophore, elle-même indispensable à la différenciation des mérozoïtes potentiellement pathogènes. Jusqu’à présent, notamment par l’utilisation de protéines recombinantes, nous n’avons pas pu mettre en évidence d’interaction directe entre CD81 et les sporozoïtes. Sans pouvoir exclure formellement l’existence d’un ligand parasitaire qui ne serait accessible qu’après …