Le code de la route des axones se complique Axone guidance at the midline gets more complex

Pendant le développement embryonnaire, les neurones du système nerveux établissent des milliards de connexions en émettant de longs prolongements, les axones, qui vont croître rapidement dans le cerveau. Cette croissance n’est pas aléatoire, mais précisément orientée, guidée par des molécules situées dans l’environnement cellulaire que traverse l’axone. Chez la plupart des espèces animales, les moitiés droite et gauche du système nerveux sont presque parfaitement symétriques, organisées en miroir de part et d’autre d’un axe longitudinal appelé aussi ligne médiane. Chez les vertébrés, la plaque du plancher, constituée de cellules allongées spécialisées, correspond à la partie ventrale de cette ligne médiane. Une des premières décisions que doit prendre un axone en croissance est de traverser ou de ne pas traverser la ligne médiane. Qui plus est, un axone qui traverse la ligne médiane (on parle aussi d’axone commissural) ne sera capable de le faire qu’une seule fois. Des recherches génétiques menées chez la drosophile ont conduit à la découverte de plusieurs molécules contrôlant le comportement des axones vis-à-vis de la ligne médiane. Ces travaux ont montré que les cellules de la ligne médiane sécrètent une protéine appelée Slit qui, en se fixant sur son récepteur Roundabout (Robo), ancré à l’extrémité des axones en croissance, va les contraindre à s’éloigner de la ligne médiane ((→) m/s 1999, n° 6-7, p. 882). Chez les mammifères, y compris chez l’homme, on connaît trois récepteurs Robo (Robo-1-3) et trois protéines Slit (Slit-1-3), toutes exprimées au niveau de la ligne médiane du système nerveux mais aussi dans d’autres organes comme le poumon et le rein. Des expériences, faisant notamment appel à la culture cellulaire, ont montré que l’activité répulsive des molécules Slit pour les axones exprimant Robo est également conservée au cours de l’évolution. On a également observé que ces molécules pouvaient influencer la migration des neurones, des leucocytes ((→) m/s 2002, n° 11, p. 1075) et de certaines cellules tumorales ainsi que la croissance des vaisseaux sanguins (angiogenèse) [1]. Un pas important vers la confirmation du rôle essentiel des Slit et des Robo dans le développement du système nerveux des mammifères a été fait récemment grâce à l’étude de plusieurs lignées de souris modifiées génétiquement par la technique de recombinaison homologue de façon à ne plus synthétiser une ou plusieurs de ces molécules Slit ou leurs récepteurs Robo. En l’absence de Slit, l’organisation des projections est fortement perturbée dans l’ensemble du système nerveux [2-5]. D’une manière générale, des axones qui, chez les souris normales, évitent la ligne médiane ont un comportement opposé chez les souris déficientes en Slit et traversent cette dernière. Une autre information tirée de l’analyse de ces mutants est l’extrême redondance fonctionnelle des Slit. Ainsi, les projections des neurones du bulbe olfactif, qui poussent latéralement à la surface du cerveau, à distance de la ligne médiane, sont normales chez les souris déficientes en Slit-1 ou en Slit-2. En revanche, ces projections sont désorganisées lorsque l’on inactive chez une même souris les gènes codant pour Slit-1 et Slit-2 [3]. De même, dans la moelle épinière, l’absence de Slit-1, ou de Slit-2 et même simultanément de Slit-1 et de Slit-2 n’empêche pas les axones des neurones commissuraux de croiser la plaque du plancher. Ce n’est que lorsque les trois molécules Slit sont absentes que les projections commissurales se développent anormalement [5]. Que se passe-t-il en l’absence des récepteurs Robo ? À ce jour, seul le phénotype des souris dont un seul gène Robo a été inactivé a été analysé et, pour deux d’entre elles, seulement au niveau de la moelle épinière [5, 6]. Les neurones commissuraux médullaires expriment les trois …