Volume 20, Number 11, novembre 2004

FR:

Les connaissances sur l’homéostasie du métabolisme phosphocalcique se sont considérablement améliorées depuis la découverte, en 1993, du récepteur parathyroïdien du calcium extracellulaire (CaR). L’activation de ce récepteur par les variations de la concentration extracellulaire en calcium ionisé (Ca²⁺_ec) règle la sécrétion d’hormone parathyroïdienne (PTH) et de calcitonine, l’excrétion urinaire de calcium et, ultérieurement, le remodelage osseux. La caractérisation du CaR a permis de comprendre l’origine de certaines maladies héréditaires caractérisées par une hyper- ou une hypoparathyroïdie et a débouché sur le développement de composés modulateurs de son fonctionnement, activateurs (calcimimétiques) ou inhibiteurs (calcilytiques). Les calcimimétiques sont de petites molécules organiques (sels d’hydrochlorure) capables de rendre le CaR plus sensible aux effets du Ca²⁺_ec. Ils réduisent la sécrétion de PTH in vitro, chez l’animal et chez l’homme, d’une manière dépendante de la dose administrée. Chez l’animal urémique, ils préviennent l’hyperplasie parathyroïdienne et normalisent la concentration plasmatique de PTH et le remodelage osseux. Chez le patient dialysé, ils diminuent la concentration plasmatique de PTH à court et à long terme, ainsi que le produit phosphocalcique et le remodelage osseux, ce qui se traduit par un gain de masse osseuse de 2 % à 3 % par an du col du fémur et du corps entier.

EN:

Recognition of the role of the extracellular calcium sensing receptor (CaR) in mineral metabolism has greatly improved our understanding of calcium homeostasis. The activation of this receptor by small changes in the extracellular ionized calcium concentration (Ca²⁺_ec) regulates parathormone (PTH) and calcitonin secretion, urinary calcium excretion and ultimately bone turnover. Cloning of CaR and discovery of mutations making the receptor less or more sensitive to calcium allowed a better understanding of several hereditary disorders characterized either by hyperparathyroidism or hypoparathyroidism. CaR became an ideal target for the development of compounds able to modulate the activity of CaR, activators (calcimimetics) as well as inhibitors (calcilytics). The calcimimetics are able to amplify the sensitivity of the CaR to Ca²⁺_ec, suppressing PTH levels with a resultant fall in blood Ca²⁺. They dose-dependently reduce the secretion of PTH in vitro in cultured parathyroid cells, in animal models and in humans. In uremic animals, these compounds prevent parathyroid cell hyperplasia, normalize plasma PTH levels and bone remodelling. In uremic patients undergoing hemodialysis, the calcimimetics reduce plasma PTH concentration at short-term (12 weeks) as well as at long-term (2 years), serum calcium-phosphorus product and bone remodelling. After one year of treatment, these patients show a gain of bone mass of 2-3% at the femoral neck and at the total body. Contrarily, the calcilytics, by inhibiting CaR, can intermittently stimulate the secretion and the serum concentration of PTH. This results in an skeletal anabolic effect with a substantial increase in bone mineral density. They are potentially very interesting for the treatment of post-menopausal osteoporosis.

FR:

Le récepteur du Ca²⁺ extracellulaire (CaR), localisé à la membrane de la cellule parathyroïdienne, répond aux fluctuations des ions Ca²⁺ sériques et contrôle l’homéostasie calcique. Il appartient à la classe III des récepteurs couplés aux protéines G. Son activité est contrôlée par divers ions divalents et trivalents, mais aussi par des molécules endogènes telles que les acides aminés aromatiques de forme L ou la spermine. Le développement de molécules calcimimétiques capables de potentialiser les actions du Ca²⁺ sur le CaR et de réduire la concentration de la parathormone circulante in vivo, ainsi que des études cliniques récentes, suggèrent qu’il constitue une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des hyperparathyroïdies primaires et secondaires. Les calcilytiques bloquent le CaR et stimulent la sécrétion de parathormone. Ces nouvelles molécules, qui agissent au niveau des sept domaines transmembranaires du CaR, devraient permettre de caractériser les fonctions physiologiques associées au CaR et aux ions Ca²⁺ extracellulaires dans divers tissus tels que le rein, l’os ou le cerveau.

EN:

The extracellular calcium-sensing receptor (CaR) belongs to class III of G-protein coupled receptors. The CaR is expressed at the surface of the parathyroid cells and plays an essential role in the regulation of Ca²⁺ homeostasis through the control of parathyroid secretion. The CaR is activated by Ca²⁺ and Mg²⁺ present in the extracellular fluids, various di- and trivalent cations, L-aminoacids and charged molecules including several antibiotics. Calcimimetics potentiate the effect of Ca²⁺ and are proposed to be of therapeutic benefit for the treatment of both primary and secondary hyperparathyroidism. Calcilytics block the Ca²⁺-induced activation of the CaR. Three-dimensional models of the seven transmembrane domains of the human CaR have been used to identify specific residues implicated in the recognition of calcimimetics and calcilytics. These molecules should be useful for delineating the physiological roles played by the CaR in several tissues and for clarifying the direct effects attributed to extracellular Ca²⁺.

FR:

Plusieurs études réalisées à grande échelle ont démontré la nécessité d’un contrôle strict de la glycémie chez les patients diabétiques. Des injections quotidiennes d’insuline humaine par voie sous-cutanée sont classiquement utilisées pour tenter de contrôler la glycémie. Si cette méthode permet d’obtenir une amélioration dans la régulation de la glycémie, elle ne permet pas de reproduire parfaitement le profil normal des concentrations d’insuline endogène au cours de la journée. Des avancées dans les techniques d’ingénierie des protéines ont toutefois abouti à la mise au point d’analogues de l’insuline ayant de meilleures capacités d’absorption à partir du dépôt sous-cutané, permettant une amélioration des profils insuliniques chez les patients. Dans le même temps, de nouvelles stratégies d’administration de l’insuline en sous-cutané, mais aussi par d’autres voies d’administration, ont été développées.

EN:

The importance of the intensive control of blood glucose in patients with diabetes has been well documented in several large scale studies. Attempts to attain strict glucose control when managing diabetes have traditionally utilized daily subcutaneous injections of human insulin. This strategy has offered improvements in glycaemic control but is unable to replicate fully the normal diurnal plasma profile of endogenous human insulin. Advances in protein engineering techniques have, however, resulted in the formulation of a number of insulin analogues that offer more desirable properties of absorption from the subcutaneous depot and hence improved insulin profiles in patients with diabetes. Concurrent to the development of insulin analogues, devices to deliver insulin either subcutaneously or by other routes have also advanced. These novel delivery strategies are also likely to contribute to improved glycaemic control for patients with diabetes in the future.

FR:

L’immunothérapie anti-infectieuse par anticorps suscite un regain d’intérêt en raison de l’augmentation de la résistance aux antibiotiques et de l’absence de thérapies contre la majorité des infections virales. Les immunoglobulines intraveineuses (IVIG), par leur large spectre d’activité, les IVIG hyperimmunes, en raison de leur forte concentration en anticorps spécifiques, et les anticorps monoclonaux qui reconnaissent un épitope sélectionné, sont capables de neutraliser de nombreux agents infectieux. L’immunothérapie des infections respiratoires utilise la capacité des anticorps de neutraliser les micro-organismes inhalés et leurs produits cytopathogènes. Leur administration préventive (immunoprophylaxie) s’avère beaucoup plus efficace que leur administration curative, par le fait qu’elle inhibe les étapes précoces du processus infectieux. L’efficacité des anticorps administrés par voie topique, qui requiert des doses inférieures à celles de la voie systémique, et les nouvelles technologies de fabrication d’anticorps monoclonaux humanisés, offrent de réelles perspectives dans le traitement préventif et curatif des maladies infectieuses - en particulier respiratoires - actuelles ou émergentes.

EN:

Anti-infective antibody-based immunotherapy has gained renewed interest since the crisis of antibiotic resistance and because there is no therapy against various viral infections. The immunoprophylaxis of respiratory infections aims to utilize the ability of local antibodies to neutralize inhaled micro-organisms and their cytopathic products. Immunoglobulins for intravenous use (IVIG) have a wide spectrum of specificities. Hyperimmune IVIG containing high titers of specific antibodies have demonstrated efficacy in clinical trials, notably against the respiratory syncytial virus. Monoclonal antibodies have the advantage to be homogenous and specific for one selected epitope and several studies have demonstrated their efficacy to neutralize several infectious agents. Moreover, antibodies can be administered topically and are effective at lower doses than those needed for systemic administration. The mechanism of action could be the agglutination of bacteria or viruses at the epithelial surfaces of the respiratory tract inhibiting the early steps of the infectious process. Thanks to new technologies of humanized monoclonal antibodies, immunotherapy offers real promizing perspectives for prophylactic and therapeutic therapies against a variety of current or emerging infectious diseases.

FR:

Au cours de l’évolution, la séparation des individus en deux genres, mâle et femelle, s’est très tôt imposée. Puis, les facteurs masculinisants ou féminisants ont été peu à peu isolés des autres gènes. Ainsi sont apparus les gonosomes, chromosomes sexuels porteurs principalement - sinon essentiellement - de ces facteurs de différenciation vers l’un ou l’autre genre. D’une manière schématique, chez les vertébrés, l’évolution semble s’être faite dans deux directions opposées : tandis que, chez les mammifères, le système XX:XY détermine, par les facteurs portés par l’Y, la différenciation mâle, chez les oiseaux, en revanche, le système ZZ/ZW entraîne, grâce au chromosome W, la différenciation femelle. En réalité, la comparaison entre les deux systèmes se révèle infiniment plus complexe. Chez les oiseaux, comme chez les vertébrés inférieurs, la différenciation gonadique est en grande partie conditionnée par les oestrogènes ; certains gènes essentiels à la détermination sexuelle chez les mammifères sont exprimés également chez le poulet, mais leur profil d’expression diffère, démontrant leur plasticité fonctionnelle. Enfin, et surtout, on connaît encore mal les gènes de différenciation sexuelle portés par le chromosome W. Mais les études comparatives sur les voies suivies par les vertébrés, avec leurs divergences et leurs convergences, élargissent notre connaissance et notre compréhension des divers mécanismes de différenciation sexuelle.

EN:

During the evolution, sex determination occured early. Sex determining factors were progressively isolated from other genes in sexual chromosomes, or gonosomes. Among vertebrates, evolution took two opposite pathways : in mammals, the system of XX:XY sex determination, with Y chromosome, in-duces male differenciation. In contrast, in birds, the system ZZ:ZW, with the W chromosome, induces female differenciation. But comparative studies show that the two pathways are not so simple. In the chicken as in the lower vertebrates, estrogens play a central role in gonadal sex differenciation. Several genes, show to be critical for mammalian determination, are also expressed in the chicken but their expression pattern differs, indicating functional plasticity. The W-linked female determinants remains still unknown. But comparative studies of the two pathways, with conserved and divergent elements, are broadening our understanding of sex determination.

FR:

La différenciation cellulaire repose sur l’acquisition d’une nouvelle identité cellulaire et donc d’un nouveau programme d’expression génique. Nous avons montré que Tpit, un facteur de transcription spécifique des cellules corticotropes et mélanotropes de l’hypophyse, est un régulateur positif de la différenciation de ces cellules, mais aussi un régulateur négatif de la lignée gonadotrope. Outre un mécanisme de choix mutuellement exclusifs lors de la différenciation, ces travaux suggèrent un modèle complet de différenciation hypophysaire à choix binaires. En accord avec l’expression exclusive de Tpit dans les cellules corticotropes, plusieurs mutations du gène humain TPIT ont été identifiées chez des patients atteints d’un déficit corticotrope isolé congénital.

EN:

Pituitary hormone-producing cells differentiate sequentially from a common epithelial primordium, Rathke’s pouch, under the combinatorial action of a subset of tissue- and cell-restricted transcription factors. Some factors have been implicated in early events of pituitary induction and morphogenesis while other factors like Pit-1 and SF-1 have been associated with differentiation of particular lineages. In POMC-expressing cells, Pitx1, NeuroD1 and Tpit were shown to be important for cell specific transcription of the POMC gene. Since Tpit is exclusively expressed in pituitary POMC-expressing lineages, the corticotrophs and melanotrophs, we investigated the TPIT gene coding sequences in 17 patients presenting with congenital isolated ACTH deficiency (IAD). We demonstrated that human TPIT gene mutations cause a neonatal onset form of IAD (8/11), but not juvenile forms of this deficiency (0/6). In the absence of glucocorticoid replacement, IAD can lead to neonatal death by acute adrenal insufficiency. To assess the importance of Tpit in pituitary differentiation and function, we produced Tpit-null mice. Concordant with the human phenotype, Tpit-null mice have IAD : plasma ACTH is greatly reduced in these mice, their plasma corticosterone is undetectable and the adrenals are hypoplastic. Analysis of the pituitary in Tpit-null mice revealed multiple roles of this factor in cell differentiation. First, Tpit is a positive regulator for POMC cell differentiation. Tpit is also a negative regulator of the pituitary gonadotroph fate. Thus, Tpit operates as a molecular switch to orient differentiation of a common precursor towards either POMC or gonadotroph fate. A binary choice model of pituitary cell differentiation is presented.

FR:

Le développement de cellules cancéreuses est depuis longtemps associé à des dérèglements de l’activité transcriptionnelle de nombreux gènes, mais aussi, plus récemment, à l’apparition d’anomalies d’épissage des ARN prémessagers. La contribution de ces anomalies d’épissage au développement de cellules tumorales, ainsi que le pouvoir tumorigène de certaines des isoformes protéiques qui en sont issues sont encore très peu explorés. Toutefois, depuis la découverte récente du couplage des deux mécanismes - transcription et épissage - des efforts de recherche ont permis de démontrer que des facteurs de transcription oncogéniques affectent aussi l’épissage des prémessagers. Ces observations suscitent des interrogations quant aux mécanismes d’action des oncogènes à activité transcriptionnelle et, à plus long terme, quant à la recherche de cibles cellulaires nouvelles à appréhender dans de futurs protocoles thérapeutiques anticancéreux.

EN:

Oncogene activity ranges from transduction signals to transcription factors. Altered expression of oncogenes, either by chromosomal translocation, proviral insertion or point mutations, can lead to tumor formation. More specifically, data accumulated through the last two decades have shown that disregulation of oncogenic transcription factors can interfere with regulatory cascades that control the growth, differentiation, and survival of normal cells. There is also evidence that alterations of oncogene activity are associated with pre-mRNA splicing defects. The insights gained from the pivotal role of RNA polymerase II in coupling transcription and splicing have instigated a new line of research regarding the possible role of oncogenic transcription factors in pre-mRNA splicing regulation. This review focuses on recent advances addressing this question. Understanding the impact of alterations in the expression and/or function of oncogenes have important prognostic implications that can guide the design of new therapeutic drugs to promote differentiation and/or apoptosis over cell proliferation.

FR:

Un chaînon manquant dans la compréhension des mécanismes de transport des récepteurs du mannose 6-phosphate vient d’être récemment découvert à la suite de l’identification de la protéine TIP47. Cette protéine, en association avec Rab9-GTP, assure le retour de ces récepteurs des endosomes tardifs vers le réseau trans-golgien. Curieusement, la même protéine, baptisée PP17b, avait été décrite comme une protéine placentaire il y a vingt ans et, plus récemment, comme un marqueur d’évolution du cancer du col de l’utérus. Non seulement la séquence de la PP17b/TIP47 présente une forte homologie avec celles de l’adipophiline et des périlipines, protéines connues pour participer au trafic intracellulaire des gouttelettes lipidiques, mais la PP17b/TIP47 est aussi associée à ces dernières. Comment cette protéine peut-elle participer en même temps à des processus aussi différents que le transport du récepteur du mannose 6-phosphate et la formation et/ou le transport des gouttelettes lipidiques ? Une première hypothèse est proposée.

EN:

A missing link in the understanding of the mechanisms of transport of the mannose 6-phosphate receptors has recently been discovered, following the identification of the protein TIP47. In association with Rab9-GTP, this protein is responsible for the return of the receptors from the late endosomes back to the trans-Golgi network. Curiously, the same protein called PP17b, was described as a placental protein twenty years ago, and more recently, as a blood marker for human uterine cervical cancer. The sequence of PP17b/TIP47 displays not only a strong homology with those of adipophilin and the perilipins, two proteins known to be involved in the intracellular traffic of lipid droplets but also PP17b/TIP47 is associated with the later. How this ubiquitous protein could participate in processes as different as the mannose 6-phosphate receptors traffic and the formation and/or traffic of lipid droplets ? A tentative hypothesis is put forward.

FR:

L’imagerie cellulaire et tissulaire connaît un développement considérable résultant à la fois de l’attente des scientifiques et des progrès concertés de nombreuses disciplines. Le développement de la microscopie confocale, de la vidéomicroscopie, de nouveaux fluorochromes, notamment des dérivés de la GFP (green fluorescent protein), et de nouveaux logiciels permettent d’accéder à la visualisation tridimensionnelle des processus biologiques. Leur quantification à l’échelle de la cellule unique est maintenant possible. L’imagerie cellulaire fournit des résultats pertinents sur la stoechiométrie et la dynamique des interactions moléculaires impliquées dans les régulations cellulaires. Des progrès importants ont également été réalisés dans l’optimisation de la résolution temporelle. À l’époque de la post-génomique, une utilisation rationnelle des approches d’imagerie passe par une bonne connaissance de leurs avantages et de leurs limites.

EN:

Cell and tissue imaging provides scientists with wonderful tools, thanks to a fruitful dialog between chemistry, optical, mechanical, computational sciences and biology. Confocal microscopy, videomicroscopy together with a new generation of fluorochromes (especially those derived from green fluorescent protein, GFP) and image analysis software allow to visualize life in all its dimensions (space and time). Cell imaging also allows to quantify biological processes at the cellular level, to analyse both stoechiometry and dynamics of molecular interactions involved in cell and tissue regulations. Entering the new era of post-genomics requires a better knowledge of advantages and limitations of these new approaches.

FR:

Les développements technologiques récents ont grandement facilité et accéléré l’obtention des séquences nucléiques à l’échelle génomique. À partir de ces séquences, les bio-informaticiens tentent de délimiter les régions fonctionnelles, y compris bien sûr les gènes, mais aussi les motifs et les conditions qui contrôlent leur expression. Dans un article récemment publié dans Cell, M.A. Beer et S. Tavazoie combinent une méthode de classification (clustering) de données de transcriptome (puces à ADN), un logiciel de découverte de motifs cis-régulateurs, ainsi qu’une méthode d’apprentissage probabiliste pour inférer des règles susceptibles de rendre compte des profils d’expression transcriptionnelle observés.

EN:

Technological developments have enhanced DNA sequencing at genomic scale. On the basis of the resulting sequences, computational biologists now attempt to localise the most important functional regions, starting with genes, but also importantly the regulatory motifs and conditions controlling their expression. In a recent paper published in Cell, M.A. Beer and S. Tavazoie report the results obtained by combining statistical classifications (clustering) of transcriptome data (DNA chips), software for the discovery of cis-regulatory patterns, together with a probabilistic learning method to infer regulatory rules tentatively accounting for the observed transcriptional profiles.

FR:

Richard Axel, 58 ans, Américain, né le 2 juillet 1946 à New York, obtient en 1970 son Doctorat en médecine à la Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore). Professeur de biologie et de biochimie depuis 1978 à la Columbia University (New York), puis en 1984 au Howard Hughes Medical Institute (New York), il est, depuis 1999, Professeur des Universités à Columbia. Membre de la National Academy of Sciences, de l’American Philosophical Society et de l’American Academy of Arts and Sciences, il a reçu en 2003 le Prix Gairdner Foundation International in Neuroscience et (avec le Dr Linda Buck) le Perl/UNC Neuroscience Prize.

Linda B. Buck, 57 ans, Américaine, née le 29 janvier 1947 à Seattle, obtient son PhD d’immunologie à l’University of Texas Southwestern Medical Center de Dallas. De 1991 à 2001, elle est Professeur au Département de Neurobiologie de l’Harvard Medical School (Boston) et, de 1997 à 2000, Associate Investigator au Howard Hughes Medical Institute de New York. Depuis 2002, elle exerce à la Division of Basic Sciences du Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle. Membre de la National Academy of Sciences, elle a été lauréate en 2003 (avec le Dr Richard Axel) du Prix Perl/UNC Neuroscience.

FR:

Le concept de retrait relationnel durable chez le jeune enfant est présenté dans son historique et ses liens avec la dépression du nourrisson. Le comportement de retrait relationnel durable du jeune enfant s’observe dans diverses situations comme les troubles de l’attachement, l’autisme, les troubles sensoriels, la douleur chronique, les troubles interactifs précoces, et aussi comme effet de la dépression maternelle. L’échelle « alarme détresse bébé » (ADBB) comprend 8 items. Elle a été construite pour faciliter le dépistage précoce du retrait relationnel en utilisant, par exemple, la situation de l’examen de routine en centre de PMI. Les applications en clinique et en recherche, ainsi que les validations récentes de l’échelle sont présentées.

EN:

The social withdrawal behaviour concept is presented, along with its historical background and its links to infant depression. Sustained social withdrawal behaviour in infancy is observed either with attachment disorders, in autism, sensory impairment, intense and chronic pain, or in interaction disorders and as effects of maternal depression on the infant. The alarm distress baby scale (ADBB) is a 8 item-assessment scale. It has been built to help screening early withdrawal behaviour, making use for example of the routine physical examination in a Well Baby clinic. Current clinical and research application and validations of the scale are presented.

FR:

La communauté scientifique internationale a attendu plus de trente-cinq ans pour reconnaître la valeur du travail théorique et expérimental de Gregor Mendel (1822-1884). Nous proposons une nouvelle interprétation des faits et des documents ayant déterminé son devenir entre 1847 et 1849, qui permet de suggérer que sa personnalité était bien différente de celle décrite par ses biographes.

EN:

The great value of the experimental and theoretical work of Gregor Mendel has been recognized more than thirty five years after its publication ; in this article, we suggest that his personality has still to be rediscovered.