Gène NSD1 et macrosomies congénitales NSD1 gene and congenital macrosomias

Parmi les avances staturales congénitales, deux syndromes cliniquement voisins avaient été identifiés et considérés comme deux entités distinctes: le syndrome de Sotos, et le syndrome de Weaver. En 2002, la découverte de l’implication du gène NSD1 dans le syndrome de Sotos ((→) m/s 2002, n°8-9, p.825), avec la mise en évidence de mutations dans plus 70 % des cas japonais [1] a été suivie par des recherches analogues dans d’autres pays. Deux études européennes viennent d’être publiées, l’une au Royaume-Uni, l’autre en France, et font le point sur la fréquence et le type des mutations du gène NSD1 dans les macrosomies congénitales [2, 3]. Elles révèlent une même origine génétique pour les deux syndromes, Sotos et Weaver, du moins dans un certain nombre de cas, permettant de considérer comme alléliques ces formes syndromiques d’avance staturale. Décrit en 1964, le syndrome de Sotos (SS) ou gigantisme cérébral se caractérise par une macrosomie pré- et post-natale, avec avance de l’âge osseux. L’aspect du visage (macrocéphalie avec front bombé et implantation haute des cheveux qui sont peu fournis, menton proéminent) est caractéristique. Toutefois, le diagnostic n’est pas toujours évident, d’autant que les courbes de croissance se normalisent avec l’âge, surtout chez les filles dont la puberté est parfois précoce. Des signes complémentaires sont rapportés ainsi qu’une prédisposition à des cancers (tératome sacro-coccygien, neuroblastome, cancer gastrique). Bien que la plupart des cas soient sporadiques, quelques familles avec transmission autosomique dominante ont été décrites. Mais la mise en évidence d’un locus n’a pu se faire que grâce à une translocation réciproque équilibrée de novo survenue chez une petite japonaise de 15 mois [4]. Un des points de cassure, en 5q35, a permis de trouver une microdélétion avec perte du gène NSD1. Celui-ci avait été identifié auparavant en raison d’une translocation (5;11)(q35;p15) survenant de façon non aléatoire dans des leucémies myéloïdes aiguës de l’enfant (créant une protéine de fusion associant NUP98, une nucléoporine, avec le produit de NSD1). Ce gène (dont la formule développée est la suivante: nuclear receptor-binding Su-var, enhancer of zeste, and trithorax domain protein 1) code pour un des co-régulateurs du récepteur des androgènes, aussi appelé ARA267 (androgen receptor associated coregulator). ARA267 interagit avec ARA24 et PCAF (p300/CBP-associated factor) entre autres, pour moduler la transcription. Sa fonction n’est pas complètement élucidée, mais il apparaît comme un intermédiaire transcriptionnel capable d’influencer positivement ou négativement la transcription selon le contexte cellulaire. Il code pour une protéine de 2596 acides aminés. Celle-ci a 85% d’identité de séquence avec la protéine murine et contient plusieurs domaines fonctionnels: un domaine SET (SU[VAR]3-9,E[Z]), trithorax, initialement identifié dans des gènes de drosophile impliqués dans une régulation dépendant de la chromatine au cours du développement. À côté se trouve un domaine SAC (SET-associated Cys-rich). Or, la combinaison de ces deux domaines se rencontre dans des protéines ayant une fonction d’histone-méthyl transférase (HMTases). Donc la protéine NSD1 agit peut-être en modifiant les histones, la régulation et la maintenance des états de la chromatine. Il existe aussi cinq homéodomaines PHD (plant homeodomain, motif analogue aux doigts de zinc) qui existent, là encore, dans des protéines agissant au niveau chromatinien. Les domaines PHD ont un motif consensus C4HC3 que l’on retrouve ici dans les premiers PHD. Le cinquième homéodomaine contient une histidine au lieu d’une cystéine et doit être appelé PHD-H2. Enfin, il existe deux domaines PWWP (proline-tryptophane-tryptopha-ne-proline) que l’on trouve dans des facteurs régulateurs et qui interviennent dans les interactions protéine-protéine (Figure 1). Le syndrome de Weaver (WS), décrit un peu plus tard, est une entité clinique distincte du …