FR:

Le remodelage ventriculaire survenant à la suite d’un syndrome coronarien aigu est complexe et multiforme. Il est le fait de la réponse du myocarde aux différentes agressions intervenant au cours de ces syndromes, principalement de l’ischémie et de la nécrose du territoire en aval de l’artère occluse. Il ne faut toutefois pas négliger la responsabilité des lésions liées à la reperfusion spontanée ou provoquée des tissus ou encore liées aux embolies dans la microcirculation coronaire de divers types de cellules et de débris responsables du phénomène d’absence de reperfusion (no-reflow). Le remodelage à la phase aiguë de l’infarctus est dominé par la dilatation précoce du ventricule qui conditionne largement le pronostic tardif, la détersion de la nécrose remplacée par une fibrose cicatricielle et l’hypertrophie compensatrice associée à la fibrose des zones non infarcies survenant parallèlement. Les mécanismes cellulaires et moléculaires de ces divers aspects du remodelage sont de mieux en mieux connus, permettant d’expliquer l’effet bénéfique de nombreuses molécules déjà disponibles et offrant aussi des cibles potentielles pour de nouvelles thérapeutiques. Une valorisation de ces connaissances associée à l’identification de facteurs de risque de remodelage et à une intervention thérapeutique toujours plus précoce devrait permettre de limiter encore plus les aspects délétères de ce processus, afin d’éviter ou retarder encore l’évolution vers l’insuffisance cardiaque.

EN:

Ventricular remodelling following acute coronary syndromes is both complex and multiform. It is due to the response of the myocardium to the different agressions associated with these syndromes, in particular the ischemia and necrosis downstream of the occluded artery. We must not however neglect the role of the remodelling of the lesions resulting from spontaneous reperfusion or provoked by the cells and tissues associated with coronary microcirculation embolisms and the no-reflow phenomenon. Acute post-infarct remodelling is dominated by early ventricular dilatation which largely affects late prognosis, necrosis elimination and its replacement by a fibrotic scar in parallel with a compensatory hypertrophy of the non-infarcted myocardium. The diverse cellular and molecular components of this remodelling are increasingly well-known, allowing us to better explain the beneficial effects of the currently available medications and providing us with new potential therapeutic targets. A grading of this knowledge associated with the identification of new risk factors and early therapeutic interventions should help us to further limit the deleterious aspects of this remodelling in the goal of preventing, or at least delaying, the devolution towards heart failure.

FR:

L’insuffisance cardiaque est un problème majeur de santé publique dans les pays industrialisés, et sa thérapeutique incomplètement efficace. C’est pourquoi la thérapie cellulaire a été développée comme nouvelle stratégie visant à améliorer la structure et la fonction du myocarde défaillant. Cet article décrit les différents types cellulaires envisagés dans cette perspective, ainsi que les premiers essais cliniques entrepris. La plupart des études ont été menées dans le cadre de l’insuffisance cardiaque post-ischémique. La transplantation de cardiomyocytes foetaux ou néonataux améliore chez l’animal la performance cardiaque, mais des problèmes immunologiques, logistiques et éthiques bloquent les perspectives cliniques d’une telle utilisation chez l’homme. En revanche, il semble que des cardiomyocytes adultes, autologues, pourraient être préparés à partir de cellules souches présentes dans différents tissus (moelle osseuse, vaisseaux, coeur adulte, tissu adipeux). Par ailleurs, des précurseurs vasculaires issus de la moelle osseuse ou du sang circulant pourraient promouvoir la néo-angiogenèse au sein du myocarde infarci, stimulant ainsi un pool de cardiomyocytes hibernants. L’utilisation de cellules souches hématopoïétiques issues de la moelle osseuse ou du sang circulant a également été proposée, mais leur capacité réelle de différenciation en tissu cardiaque ou endothélial, controversée, semble restreinte. Enfin, la transplantation de cellules musculaires squelettiques (myoblastes) améliore la fonction du myocarde infarci dans les modèles animaux et entraîne la formation in situ de tissu musculaire squelettique différencié. Ces données ont ouvert la voie au premier essai clinique mondial de phase I, qui s’est déroulé à Paris de juin 2000 à novembre 2001. Cet essai a nécessité la mise au point de la production de cellules musculaires squelettiques humaines à large échelle, selon les bonnes pratiques de fabrication. Ses résultats ont justifié la mise en place, en novembre 2002, d’un essai clinique de phase II randomisé, multicentrique, en double aveugle. En parallèle, des essais cliniques de phase I visent à évaluer la faisabilité et la tolérance d’injections de différents types de cellules préparées à partir d’autres tissus comme la moelle osseuse ou le sang périphérique. Cependant, des effets potentiellement délétères, qui seraient liés aux propriétés biologiques des cellules utilisées ou à leur voie d’administration, ont été récemment rapportés. Des essais cliniques de qualité, fondés sur des arguments précliniques solides, permettront de juger de la future place de la thérapie cellulaire dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.

EN:

Heart failure is becoming a major issue for public health in western countries and the effect of currently available therapies is limited. Therefore cell transplantation was developed as an alternative strategy to improve cardiac structure and function. This review decribes the multiple cell types and clinical trials considered for use in this indication. Most studies have been developed in models of post-ischemic heart failure. The transplantation of fetal or neonatal cardiomyocytes has proven to be functionally successful, but ethical as well as immunological and technical reasons make their clinical use limited. Recent reports, however, suggested that adult autologous cardiomyocytes could be prepared from stem cells present in various tissues (bone marrow, vessels, adult heart itself, adipose tissue). Alternatively, endothelial progenitors originating from bone marrow or peripheral blood could promote the neoangiogenesis within the scar tissue. Hematopietic stem cells prepared from bone marrow or peripheral blood have been proposed but their differentiation ability seems limited. Finally, the transplantation of skeletal muscle cells (myoblasts) in the infarcted area improved myocardial function, in correlation with the development of skeletal muscle tissue in various animal models. The latter results paved the way for the development of a first phase I clinical trial of myoblast transplantation in patients with severe post-ischemic heart failure. It required the scale-up of human cell production according to good manufacturing procedures, started in june 2000 in Paris and was terminated in november 2001, and was followed by several others. The results were encouraging and prompted the onset of a blinded, multicentric phase II clinical trial for skeletal muscle cells transplantation. Meanwhile, phase I clinical trials also evalutate the safeness and efficacy of various cell types originating from the bone marrow or the peripheral blood. However, potential side effects related to the biological properties of the cells or the delivery procedures are being reported. High quality clinical trials supported by strong pre-clinical data will help to evaluate the role of cell therapy as a potential treatment for heart failure.

FR:

Les rétinites pigmentaires constituent un groupe important de maladies héréditaires de la rétine caractérisées par une perte bilatérale de la vision périphérique et de la vision nocturne (nyctalopie). Ce sont des dystrophies hétérogènes sur le plan génétique : parmi les différents groupes identifiés jusqu’à présent, RP12, une forme sévère autosomique récessive, est due à des mutations dans le gène CRUMBS1 (CRB1) qui code pour une protéine transmembranaire. L’étude chez la drosophile montre que la protéine est nécessaire pour l’établissement des jonctions adhérentes des épithéliums et pour l’élongation des photorécepteurs. Le gène crumbs agit de concert avec des gènes tels que discs lost et stardust, et l’étude du mécanisme d’action de ce complexe chez la mouche permet d’esquisser des hypothèses pour comprendre les causes cellulaires des RP12. Ces travaux devraient favoriser la conception d’une approche thérapeutique encore inexistante pour ces dégénérescences rétiniennes humaines.

EN:

Degeneration of retina can have many causes and among the genes involved, CRB1 has been shown to be associated with Retinitis pigmentosa (RP) group 12 and Leber congenital amaurosis (LCA), two dramatic pathologies in young patients. CRB1 belongs to a family of genes conserved from Caenorhabditis elegans to human. In Drosophila melanogaster, for example, crb is essential both for the formation of the adherens junctions in epithelial cells of ectodermal origin during gastrulation and for the morphogenesis of photoreceptors in the eye. Crumbs is a transmembrane protein with a short cytoplasmic domain that interacts with scaffold proteins, Stardust and Discs lost, and with the apical cytoskeleton made of moesin and β_heavy-spectrin. The extracellular domain of Crumbs is essential for its function in photoreceptors but so far there are no known proteins interacting with it. In human, there are three known crb homologues, CRB1, 2 and 3, and CRB1 is expressed in the retina and localizes to the adherens junctions of the rods. Based on the model drawn from Drosophila, CRB1 could be involved in maintaining the morphology of rods to ensure a normal function of the retina. This is supported by the fact that the homologues of the known partners of Crumbs are also conserved in human and expressed in the retina. Understanding the precise molecular mechanism by which CRB1 acts will help to find new therapies for patients suffering from RP12 and LCA.

FR:

La localisation de certains ARN dans des endroits précis du cytoplasme cellulaire a été découverte il y a une vingtaine d’années, à la fois dans l’embryon précoce d’ascidie, dans l’oeuf de drosophile et dans les fibroblastes embryonnaires de poulet. On connaît maintenant plus d’une centaine d’exemples d’ARN localisés, et cela dans de nombreuses espèces, de la levure à l’homme. Dans la plupart des cas, la localisation de ces ARN est liée à des événements de polarité cellulaire. À l’aide de deux exemples, l’ARNm Ash1 de la levure et les ARN rétroviraux murins, cet article aborde la fonction et les mécanismes de la localisation des ARN. On verra notamment que ce phénomène est impliqué dans de nombreux processus cellulaires et que le transport des ARN est intimement lié au cytosquelette et au trafic membranaire.

EN:

RNA localization in subcytoplasmic areas is a process known for more than twenty years, and more than a hundred RNAs have now been shown to be spatially regulated. In most cases, RNA localization is involved in cell polarity, either by reading spatial clues and translating them into a spatial regulation of gene expression, or more directly by controlling cytoskeletal polarity. In this review, the various functions of RNA localization will be presented, and by analyzing two examples, Ash1 mRNA in yeast and retroviral genomic RNAs in mammals, the reader will be taken step by step into the detailed mechanisms of this fascinating process.

FR:

Les progrès du génie tissulaire permettent maintenant de reconstituer des vaisseaux sanguins fonctionnels à partir de cellules humaines. Dans des conditions bien précises, ces vaisseaux possèdent une structure, des propriétés mécaniques et des propriétés fonctionnelles (notamment en termes de vasomotricité) qui permettent de les utiliser comme modèles pour contourner les difficultés d’obtention et d’utilisation de vaisseaux humains pour la recherche expérimentale. En effet, l’utilisation de vaisseaux humains à des fins expérimentales est limitée par des problèmes éthiques et par les difficultés d’interprétation des résultats liées à leur hétérogénéité. C’est pourquoi une grande partie des recherches en biologie et en pharmacologie vasculaires est réalisée soit sur des modèles animaux, soit sur des cellules en culture, qui ne sont pas toujours représentatifs des vaisseaux humains. Le génie tissulaire peut apporter une source alternative de vaisseaux humains pour pallier ces inconvénients.

EN:

Progress in tissue engineering now allows the recreation of functional blood vessels from cultured human vascular cells. When reconstructed under specific conditions, their structure, mechanical properties and function (especially vasomotricity) allow them to be used as human models for studying the biology and pharmacology of blood vessels. These models may help to circumvent the limitations in the obtention and use of native human blood vessels for experimental purpose.

FR:

Les biomatériaux sont au centre d’innovations importantes dans le traitement des traumatismes, de certaines affections (en particulier cardio-vasculaires) ou du vieillissement. Des progrès se poursuivent actuellement dans le cadre du génie tissulaire en s’intégrant dans une approche plus large qui fait appel aux avancées techniques de la chimie des polymères, des biotechnologies, et de la thérapie cellulaire et génique. Cette approche pluridisciplinaire vise à associer dans une même unité fonctionnelle un matériau (synthétique ou naturel) si possible dégradable, et une composante cellulaire, dans une architecture tridimensionnelle. Il s’agit de favoriser avec ces nouveaux biomatériaux hybrides, l’aptitude de l’organisme à se réparer. De ce champ d’investigations, des innovations importantes sont attendues, en particulier dans le domaine du remplacement des vaisseaux. Du génie biologique et médical au génie tissulaire, les biomatériaux occupent toujours une place centrale.

EN:

Biomaterials are already widely used in medical sciences. The field of biomaterials began to shift to produce materials able to stimulate specific cellular responses at the molecular level. The combined efforts of cell biologists, engineers, materials scientists, mathematicians, geneticists, and clinicians are now used in tissue engineering to restore, maintain, or improve tissue functions or organs. This rapidly expanding approach combines the fields of material sciences and cell biology for the molecular design of polymeric scaffolds with appropriate 3D configuration and biological responses. Future developments for new blood vessels will require improvements in technology of materials and biotechnology together with the increased knowledge of the interactions between materials, blood, and living tissues. Biomaterials represent a crucial mainstay for all these studies.

FR:

L’athérosclérose est la cause majeure des maladies cardiovasculaires et de leurs complications cliniques (accident cérébrovasculaire, infarctus du myocarde). Dans le monde, plus de 16 millions de personnes décèdent chaque année de ces maladies, ce qui représente près d’un tiers de tous les décès. Dans les pays industrialisés, l’athérosclérose, responsable d’environ 50 % des décès, est la première cause de mortalité. Les traitements actuels de cette maladie visent à en maîtriser les facteurs de risque, dont l’un des principaux est le taux élevé de cholestérol plasmatique. Les médicaments les plus efficaces contre l’athérosclérose sont hypocholestérolémiants et appartiennent à la classe des statines. Cependant, les statines diminuent la mortalité due aux maladies cardiovasculaires chez seulement un tiers des patients. De nouveaux produits, susceptibles de diminuer la cholestérolémie ou de ralentir la formation des lésions au niveau de la paroi vasculaire, devraient être développés.

EN:

Atherosclerosis is a disease characterized by lipid accumulation in the vascular wall leading to myocardial infarction or stroke. Hypercholesterolemia is an important risk factor and current treatments are largely based on cholesterol lowering. In spite of proven efficacy of existing drugs, like statins, cardiovascular diseases still remain the most common cause of death in industrialised countries. Many new molecular targets are being studied to improve atherosclerosis treatment and reduce the number of deaths. The action on these targets could lead to a decrease of blood cholesterol levels or produce a direct anti-atherosclerotic effect on the vascular wall. A cholesterol lowering effect could be achieved by reducing cholesterol synthesis (squalene synthase inhibitors), intestinal cholesterol absorption as well as intestinal and liver lipoprotein secretion (microsomal transfer protein inhibitors, acyl-coenzyme A-cholesterol acyltransferase inhibitors) or by increasing fecal excretion of bile acids (ileal sodium-dependent bile acid transporter inhibitors). An anti-atherosclerotic effect on the vascular wall could be achieved by reducing the inflammation via activation of peroxisome proliferator activated receptors, or, more particularly, could consist of decreased expression of adhesion molecules and chemoattractant proteins. Increasing the adenosine triphosphate-binding cassette A1 protein and inhibiting acyl-coenzyme A :cholesterol acyltransferase 1 activity could slow down formation of foam cells, which are a hallmark of atherosclerosis. Finally, the cholesterol fraction carried by high density lipoproteins, which is inversely correlated to cardiovascular risk, could be increased by cholesterol ester transfer protein inhibitors. All of these new classes of compounds are currently studied by pharmaceutical companies and are in different phases of development (preclinical or clinical).

FR:

L’étude chromosomique des ovocytes humains issus d’échecs de fécondation in vitro, constitue une approche directe des mécanismes de non-disjonction chromosomique, malgré les difficultés techniques inhérentes à l’analyse de ces cellules. Une étude réalisée sur un vaste échantillon de 1 397 caryotypes ovocytaires a permis de réaliser une analyse fiable et précise de la corrélation existant entre la formation méiotique de ces anomalies et l’âge maternel. Deux modes de non-disjonction méiotique ont été identifiés : la non-disjonction classique de chromosomes entiers et un type particulier de séparation prématurée des chromatides aboutissant à la transmission méiotique de chromatides isolées. Ces deux formes de non-disjonction sont corrélées à l’âge maternel, mais il apparaît que la corrélation est beaucoup plus significative pour le mode de séparation prématurée des chromatides. Ce phénomène constitue donc un mécanisme essentiel de non-disjonction dans le sexe féminin, et pourrait être lié à une perte progressive de la cohésion moléculaire assurée par des protéines spécifiques (les cohésines) entre les chromatides homologues.

EN:

Maternal ageing is the only etiological factor unequivocally associated with the occurrence of aneuploid conceptuses. Molecular studies of trisomies have demonstrated that the pattern of recombinaison was an important predisposing factor to meiotic nondisjunction. To complete this data, a large chromosomal study has been undertaken on 1,397 unfertilised human oocytes recovered from women participating in in vitro fertilization programmes. Conventional whole chromosome nondisjunction and premature chromatid separation were the major types of numerical abnormalities observed. A positive relationship was found between maternal age and these two types of nondisjunction, but the most significant correlation was observed with chromatid separation resulting in the presence of free chromatid in metaphase II oocyte. These data revealed that chromatid separation was an essential factor in the age-dependent occurrence of aneuploidy. This finding provided new insights into the mechanism of nondisjunction in female meiosis since disturbance in molecular chromatid cohesion by cohesins might be a causal mechanism predisposing to nondisjunction and involved in the maternal age effect.

FR:

Le sulfure d’hydrogène (H₂S) est produit dans de nombreux tissus, et notamment dans le cerveau, où il joue un rôle de neuromodulateur. H₂S augmente ainsi les réponses mises en jeu par les récepteurs NMDA et facilite l’induction d’une potentialisation à long terme dans l’hippocampe. L’altération de la concentration de l’activateur physiologique de la cystathionine β synthase, enzyme responsable de la synthèse d’H₂S dans le cerveau, explique la diminution de la concentration d’H₂S dans les cerveaux de sujets atteints de maladie d’Alzheimer. L’hyperproduction d’H₂S décrite chez les sujets trisomiques 21 est probablement liée à l’hyperexpression de cette même enzyme, dont le gène est localisé sur le chromosome 21.

EN:

The formation of H₂S from cyst(e)ine is catalyzed by three enzymes, cystathionine β synthase, cystathionase, and 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase. In the liver, kidney, enterocytes and vascular smooth muscle cells, H₂S is principally synthesized by cystathionase. In contrast, it is synthesized by cystathionine β synthase in the brain and partially by 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase in cardiac tissue. H₂S is catabolized, essentially in mitochondria by thiosulfate reductase. The sulfite generated is then oxidized to sulfate by sulfite oxidase. The amount of thiosulfate excreted in the urine is the best indicator of H₂S biosynthesis, together with sulfhemoglobin determination in erythrocytes. H₂S acts as a neuromodulator in the brain, increasing responses mediated by NMDA receptors, facilitating the induction of long-term potentialization in the hippocampus. H₂S also acts as a vasodilator, acting directly on ATP-dependent potassium channels in vascular smooth muscle cells. The concentration of H₂S is abnormally low in the brains of subjects with Alzheimer’s disease, due to changes in the concentration of the physiological activator of cystathionine β synthase. The overproduction of H₂S described in subjects with Down’s syndrome probably results from the overproduction of cystathionine β synthase, as the gene encoding this protein is located on chromosome 21.

FR:

Les maladies de la rétine sont la première cause de cécité. Les possibilités de traitement sont limitées du fait de la difficulté d’accès à ce tissu, prolongement du système nerveux central tapissant l’intérieur du globe oculaire. Toute stratégie thérapeutique dans le domaine des maladies de la rétine doit comporter une méthode de délivrance de l’agent thérapeutique in situ. Les recherches portant sur les méthodes de délivrance des produits actifs sont de ce fait en plein essor. Elles sont au carrefour de la pharmacologie, de la pharmacotechnie, des biomatériaux, de l’ophtalmologie et de la biologie. Des dispositifs solides, biodégradables ou non, peuvent être implantés dans la cavité vitréenne et des polymères biodégradables peuvent y être injectés. Des méthodes non invasives comme l’iontophorèse ou le transport trans-scléral sont en cours de développement. Les premières applications de ces procédés ont récemment vu le jour en clinique humaine. L’intensification des recherches dans le domaine du transfert intra-oculaire de médicaments indique que de véritables perspectives vont s’ouvrir pour le traitement des maladies rétiniennes.

EN:

Retinal diseases are nowadays the most common causes of vision threatening in developed countries. Therapeutic advances in this field are hindered by the difficulty to deliver drugs to the posterior segment of the eye. Due to anatomical barriers, the ocular biodisponibility of systemically administered drugs remains poor, and topical instillation is not adequate to achieve therapeutic concentrations of drugs in the back of the eye. Ocular drug delivery has thus become one of the main challenges of modern ophthalmology. A multidisciplinary research is being conducted worldwide including pharmacology, biomaterials, ophthalmology, pharmaceutics, and biology. New promising fields have been developed such as implantable or injectable slow release intravitreal devices and degradable polymers, dispersed polymeric systems for intraocular drug delivery, and transscleral delivery devices such as iontophoresis, osmotic pumps or intra-scleraly implantable materials. The first clinical applications emerging from this research are now taking place, opening new avenues for the treatment of retinal diseases.

FR:

À l’inverse des cellules non musculaires (cellules vasculaires, endothéliales et musculaires lisses, présentes dans la circulation coronaire, fibroblastes en charge du réseau de collagène assurant un rôle de soutien majeur pour coordonner les éléments contractiles), les cellules musculaires cardiaques adultes sont dans un stade postmitotique. En dépit de différentes annonces, ce « dogme », ancien, ne semble pas sérieusement ébranlé. Mais on peut noter au stade terminal de l’insuffisance cardiaque l’apparition de nouvelles cellules aussi bien de type endothélial que myocytaire. Cette régénération trouve son origine soit dans des cellules souches préexistantes, soit dans des cellules progénitrices circulantes provenant de la moelle osseuse ou de l’endothélium vasculaire. Ces dernières colonisent les organes transplantés, au sein desquels on peut les voir former des chimères. Ce processus adaptatif peut être complété en injectant dans le myocarde, ou dans la circulation coronaire, divers types de cellules. Deux types sont surtout utilisés, les cellules de la moelle osseuse et les myoblastes (ou cellules satellites) du muscle squelettique. Les premières applications cliniques après infarctus du myocarde ont montré la faisabilité de la technique et les possibilités d’amélioration de la fonction contractile cardiaque.

EN:

Adult cardiac myocytes do not divide anymore. Mechanically overloaded hearts undergo hypertrophy and then fail. Cardiac hypertrophy is mainly caused by myocyte hypertrophy without myocyte proliferation, except during end-stage heart failure. By contrast, non muscular myocardial cells, such as the endothelial cells of the vessels, not only hypertrophy but are also able to proliferate. Recent works have suggested that these new cells are likely to be progenitor cells originating from bone marrow or vascular endothelium. These cells may form chimeras in the donor heart following heart transplantation. It is possible to mimic such an adaptative process by injecting progenitor cells either within the myocardium, or through the coronary circulation. Two type of cells have been utilised so far, namely bone marrow cells and myoblasts (or satellite cells) from skeletal muscles. The first clinical applications after myocardial infarction have been recently reported and showed the safety of the procedure and the possibility of improving myocardial function.