On s’était récemment habitué à ce que la découverte des gènes gouvernant le métabolisme du cholestérol provienne de l’étude de maladies génétiques à transmission autosomique récessive comme la sitostérolémie [1]. À l’inverse, c’est à partir des effets d’une molécule hypocholestérolémiante déjà commercialisée, l’Ezetimibe, que S.W. Altmann et al. [2] ont identifié une voie métabolique majeure assurant l’absorption intestinale du cholestérol au niveau de la bordure en brosse entérocytaire intestinale. L’absorption intestinale du cholestérol commence par l’action d’une enzyme pancréatique, la carboxyl ester lipase (CEL), qui se lie à la membrane des entérocytes du duodéno-jéjunum. Activée par les acides biliaires, la CEL hydrolyse les esters de cholestérol d’origine alimentaire, libérant ainsi du cholestérol libre et des acides gras absorbables au pôle apical entérocytaire [3]. Dans l’entérocyte, les acides gras et le cholestérol sont à nouveau estérifiés par l’acyl cholestérol acyl transferase ACAT2 (Figure 1). Sous l’action de la microsomal transfer protein MTP, les esters de cholestérol sont assemblés avec des triglycérides, des phospholipides et de l’apoB48 dans les chylomicrons sécrétés au pôle basolatéral [4]. Il existait quatre gènes candidats susceptibles de contrôler l’étape initiale d’absorption du cholestérol alimentaire, mais aucun ne semble jouer de rôle direct et/ou majeur. Les transporteurs ABCG5/8 (ATP-binding cassette G-5 et G-8) défectueux chez les patients sitostérolémiques sont responsables de l’exclusion des stérols d’origine végétale par l’entérocyte [1] ((→) m/s 2004, n° 1, p. 73) et limitent sensiblement l’absorption intestinale du cholestérol (Figure 1) lors d’apports alimentaires lipidiques excessifs [5, 6]. ABCA1, le transporteur responsable de l’efflux du cholestérol entérocytaire au pôle basolatéral, n’est pas impliqué dans l’absorption intestinale du cholestérol [7-9]. De même, l’absorption intestinale du cholestérol n’est pas altérée chez des souris dépourvues de SRBI (scavenger receptor class B, type I), alors qu’in vitro, l’action de ce récepteur sélectif pour les esters de cholestérol est bloquée par l’Ezetimibe [10]. L’absorption intestinale du cholestérol est contrôlée de manière indirecte au niveau hépatique par les récepteurs nucléaires LXR (liver X receptor), FXR, et LRH1 (liver receptor homolog 1) qui gouvernent la synthèse des acides biliaires à partir du cholestérol ((→) m/s 2000, n° 12, p. 1456). Dans le pancréas exocrine, LRH1 promeut l’expression de CEL, assurant l’hydrolyse des esters de cholestérol et en conséquence indirectement l’absorption intestinale du cholestérol [3]. La réabsorption intestinale des acides biliaires au niveau de l’iléon est également sous le contrôle de LRH1 et de FXR qui modulent l’expression de l’ileal bile acid transporter IBAT et de l’ileal bile acid binding protein IBABP ((→) m/s 2004, n° 1, p. 73). Enfin, dans l’entérocyte, LXR gouverne l’expression d’ABCG5/8 et d’ABCA1 [1] alors que FXR semble moduler négativement l’absorption intestinale du cholestérol chez la souris [11]. Malheureusement ces travaux n’ont pas permis l’identification du gène directement responsable de l’absorption intestinale du cholestérol. L’analyse in vivo de la fonction d’un inhibiteur pharmacologique de l’absorption intestinale du cholestérol, l’Ezetimibe, suggère que ce processus est assuré par un transporteur spécifique. S.W. Altmann et al. [2] ont entrepris l’analyse génomique exhaustive des 16 500 séquences exprimées (EST, expressed sequence tags) au niveau jéjunal chez le rat, en sélectionnant les régions présentant les caractéristiques attendues pour un transporteur de cholestérol et conservées chez la souris et l’homme. Un seul gène candidat, NPC1-L1, se dégage de cette analyse : il partage 50 % d’homologies avec NPC1, un gène défectueux dans la maladie de Niemann-Pick autosomique récessive que caractérise l’accumulation de cholestérol dans les lysosomes [12, 13]. S.W. Altmann et al. [2] montrent également que contrairement à NPC1 dont l’expression est …
Appendices
Références
- 1. Berge KE, Tian H, Graf GA, et al. Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters. Science 2000 ; 290 : 1771-5.
- 2. Altmann SW, Davis Jr. HR, Zhu L, et al. Niemann-Pick C1 like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004 ; 303 : 1201-4.
- 3. Fayard E, Schoonjans K, Annicotte JS, Auwerx J. Liver receptor homolog 1 controls the expression of carboxyl ester lipase. J Biol Chem 2003 ; 278 : 35725-31.
- 4. Turley SD, Dietschy JM. Sterol absorption by the small intestine. Curr Opin Lipidol 2003 ; 14 : 233-40.
- 5. Yu L, Hammer RE, Li-Hawkins J, et al. Disruption of Abcg5 and Abcg8 in mice reveals their crucial role in biliary cholesterol secretion. Proc Natl Acad Sci USA 2002 ; 99: 16237-42.
- 6. Yu L, Li-Hawkins J, Hammer RE, et al. Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol. J Clin Invest 2002 ; 110 : 671-80.
- 7. Plösch T, Kok T, Bloks VW, et al. Increased hepatobiliary and fecal cholesterol excretion upon activation of the liver X receptor is independent of ABCA1. J Biol Chem 2002 ; 277 : 33870-7.
- 8. Mulligan JD, Flowers MT, Tebon A, et al. ABCA1 is essential for efficient basolateral cholesterol efflux during the absorption of dietary cholesterol in chickens. J Biol Chem 2003 ; 278 : 13356-66.
- 9. Iqbal J, Anwar K, Hussain MM. Multiple, independently regulated pathways of cholesterol transport across the intestinal epithelial cells. J Biol Chem 2003 ; 278 : 31610-20.
- 10. Altmann SW, Davis Jr. HR, Yao X, et al. The identification of intestinal scavenger receptor class B, type I (SR-BI) by expression cloning and its role in cholesterol absorption. Biochem Biophys Acta 2002 ; 1580 : 77-93.
- 11. Lambert G, Amar MJA, Guo G, et al. The nuclear receptor FXR regulates the enterohepatic circulation of cholesterol. J Biol Chem 2003 ; 278 : 2563-70.
- 12. Davies JP, Levy B, Ioannou YA. Evidence for a Niemann-Pick C (NPC) gene family : identification and characterization of NPC1L1. Genomics 2000 ; 65 : 137-45.
- 13. Ioannou YA. Multidrug permeases and subcellular cholesterol transport. Nat Rev Mol Cell Biol 2001 ; 2 : 657-68.