Localisation axonale de Emx2 Quand des facteurs de transcription à homéodomaine interfèrent avec la traduction Emx2 in axons: translational functions of homeodomain transcription factors

Les neurones sensoriels olfactifs (NSO), à l’origine de la perception des odeurs, présentent la particularité d’être perpétuellement renouvelés chez l’adulte. La différenciation des NSO néoformés, caractérisée notamment par la croissance d’un prolongement axonal guidé vers les neurones cibles du bulbe olfactif, pose la question des mécanismes contrôlant ces phénomènes développementaux perdurant chez l’adulte. Parmi les gènes potentiellement impliqués dans ces processus, figurent les gènes de développement codant pour les homéoprotéines, des facteurs de transcription caractérisés par la présence d’un homéodomaine, motif de liaison à l’ADN très conservé au cours de l’évolution. En effet, les homéoprotéines jouent des rôles fondamentaux dans le développement embryonnaire du système nerveux, non seulement au cours des étapes précoces de sa régionalisation, mais aussi pendant les phases plus tardives de différenciation neuronale. Par exemple, l’homéoprotéine Emx2 est nécessaire à l’établissement des frontières entre le mésencéphale et le diencéphale [1], elle contrôle la prolifération des cellules de la zone ventriculaire et l’établissement des aires corticales [2] et est aussi impliquée dans le développement des projections des neurones pyramidaux de l’hippocampe [3]. Bien que les mécanismes d’action d’Emx2 dans ces processus soient encore très mal compris, la localisation nucléaire de cette protéine et son statut de facteur de transcription laissent penser qu’elle agit probablement en contrôlant l’expression d’autres gènes. Au cours de l’analyse, chez la souris, de l’expression d’Emx2, déjà connue pour perdurer chez l’adulte dans deux régions cérébrales neurogéniques, l’hippocampe et la zone sous-ventriculaire [4], nous avons observé sa présence dans les NSO de l’épithélium olfactif. De manière surprenante pour un facteur de transcription, cette homéoprotéine est localisée non seulement dans le noyau des NSO, mais également dans leur axone, jusque dans leurs terminaisons situées, à distance, dans le bulbe olfactif [5]. Dans ce compartiment axonal, Emx2 est associée à des structures denses, non vésiculaires, rappelant d’un point de vue biochimique les granules transportant les ARNm dans les prolongements neuronaux. Par ailleurs, nous avons montré la présence du facteur d’initiation de la traduction se liant à la coiffe des ARNm - eIF4E - dans les fractions biochimiques contenant Emx2, ainsi que l’interaction, probablement directe, de ces deux protéines dans les axones des NSO. Or, il existe, dans la région aminoterminale d’Emx2, un site présomptif d’interaction avec eIF4E (YxxxxLϕ, où ϕ désigne un acide aminé hydrophobe et x un acide aminé quelconque). En général, les protéines possédant un domaine d’interaction avec eIF4E de ce type (par exemple, les eIF4E-BP) inhibent la traduction d’ARNm en bloquant de façon compétitive la fixation d’eIF4G sur eIF4E, une étape nécessaire à l’initiation de la synthèse protéique. Emx2 pourrait donc avoir une fonction régulatrice de la traduction dans les axones des NSO. Cette hypothèse est particulièrement séduisante lorsque l’on sait, d’une part, l’importance de la traduction locale dans les processus de guidage axonal [6] et, d’autre part, la présence dans les axones des NSO des ARNm codant pour les récepteurs des molécules odorantes, dont le rôle clé qu’ils jouent dans le guidage des axones des NSO vers leurs cibles bulbaires a été démontré [7]. Le lien fonctionnel entre l’interaction Emx2/eIF4E, la traduction locale d’ARNm axonaux et le guidage des axones des NSO au cours du développement du système olfactif et de son renouvellement chez l’adulte reste donc à déterminer. Cette interaction avec eIF4E et des fonctions régulatrices de la traduction sont-elles généralisables à d’autres membres de la famille des facteurs de transcription à homéodomaine ? Nous avons observé que deux autres homéoprotéines exprimées dans le système nerveux, Otx2 et Engrailed-2, interagissent également avec eIF4E [5], et des analyses in silico ont montré la présence d’un site YxxxxLϕ dans près de 200 homéoprotéines référencées …