Brèves

C’est en 1992 que le syndrome de Timothy fut décrit pour la première fois. Aux troubles du rythme ventriculaire, qui peuvent entraîner une mort subite, s’associent un autisme et un syndrome polymalformatif avec cardiopathie congénitale de type tétralogie de Fallot, dysmorphie faciale (épaississement de la base du nez, implantation basse des oreilles…), syndactylie, ainsi qu’un déficit immunitaire. La sévérité des anomalies de la repolarisation cardiaque marquée par la prolongation de l’espace QT sur l’électrocardiogramme a rapidement orienté les recherches vers un gène codant pour un canal ionique. Mais aucune mutation n’a été trouvée dans ceux déjà connus pour être impliqués dans les syndromes de QT long congénitaux. Des mutations dans le gène du canal calcique de type L (Ca_v1.2), un acteur clé de la dépolarisation du myocarde, ont aussi été recherchées, tout d’abord sans succès, jusqu’à la découverte de nouveaux variants de Ca_v1.2. C’est en effet dans un variant de ce gène qu’une mutation vient d’être enfin découverte par des équipes de cardiologues américains et italiens ayant réuni 13 patients souffrant d’un syndrome de Timothy [1]. Cette mutation, une substitution de novo d’une glycine par une arginine (G406R), se situe dans une région fortement conservée des canaux calciques. L’exon muté a été retrouvé par Northern blot dans tous les tissus qui expriment des canaux calciques : bien sûr dans le coeur, mais aussi dans l’appareil digestif, le poumon, le système immunitaire, les cellules musculaires lisses et les testicules, en cohérence avec les atteintes multi-organes de ce syndrome. Dans le cerveau, les transcrits étudiés par hybridation in situ sont présents, en particulier dans les structures cérébrales impliquées dans l’autisme. Les canaux mutés exprimés dans des lignées cellulaires s’inactivent (se ferment) moins vite, ce qui se traduit par un courant calcique avec une cinétique d’inactivation très lente. La conséquence est que davantage de courant dépolarisant s’active durant le potentiel d’action cellulaire (PA) dont la durée s’allonge, comme cela a pu être démontré à l’aide d’un modèle mathématique de PA cardiaque. Ainsi, ce gain de fonction du canal calcique fournit une explication très vraisemblable à la présence d’un QT long chez les patients porteurs de la mutation. Il reste à comprendre comment un changement relativement discret du fonctionnement d’un seul canal est capable d’entraîner d’aussi lourdes conséquences. La transgenèse devrait être à cet égard très utile. Mais, d’ores et déjà, cette étude ouvre des nouvelles perspectives de traitement pour ce syndrome et de nouvelles orientations de recherche pour certaines formes d’autisme. Les annexines (Anx) forment une famille de protéines découvertes il y a environ dix ans. Leur nom vient de leur propriété de « s’annexer » aux membranes cellulaires en présence de Ca²⁺. Protéines exprimées par tous les organismes supérieurs, elles participent à divers processus tels que l’inflammation, l’apoptose ou le trafic vésiculaire. Dans le coeur, les Anx A1, A2, A4 à A7 sont présentes dans les myocytes, les cellules endothéliales et la matrice extracellulaire. Dans les myocytes, des travaux récents montrent que les Anx A5, A6 et A7 pourraient être de nouveaux facteurs réglant les protéines impliquées dans les échanges calciques. En effet, nous avons démontré que les Anx A5 et A6 sont fortement exprimées dans le sarcolemme et les tubules T des cardiomyocytes là où se réalisent les échanges calciques [2]. Dans le coeur insuffisant, où ces échanges sont ralentis et diminués, l’expression des Anx A5 et A6 augmente. De plus, nous avons rapporté une relocalisation de l’Anx A5 dans l’espace intercellulaire, suggérant une altération de sa fonction. L’équipe de J.R. Dedman (Cincinnati, États-Unis) a, quant à elle, démontré que la surexpression …