Acide lysophosphatidique : un nouveau lien entre plaquettes sanguines et métastases osseuses Lysophosphatidic acid : a new link between blood platelets and bone metastasis

La formation de métastases osseuses est une complication fréquente au cours du développement de nombreux cancers (sein, prostate, foie, reins, thyroïde). Les métastases osseuses sont souvent associées à une dégradation du tissu osseux qui est à l’origine de douleurs intenses, d’une élévation de la calcémie et de fractures pathologiques. Ces métastases sont en général très invalidantes et liées à une très forte morbidité [1]. Dans le cas du cancer du sein, les données cliniques et expérimentales actuelles indiquent que les cellules tumorales présentent dans la cavité médullaire produisent un certain nombre de facteurs - protéine apparentée à la parathormone (PTHrP), cytokines - qui stimulent l’activité des ostéoclastes dont la principale fonction est de dégrader l’os. Le tissu osseux étant un réservoir de facteurs de croissance tels que le transforming growth factor β (TGFβ) et les insulin like growth factors (IGF) [2], ces facteurs de croissance sont libérés de la matrice osseuse au cours de la résorption ; ils vont alors stimuler le développement des cellules tumorales ainsi que la production de PTHrP par ces cellules, ce qui va amplifier l’activité de résorption des ostéoclastes. La métastase osseuse est alors le siège d’un cercle vicieux dans lequel la résorption osseuse et le développement tumoral s’entretiennent mutuellement [3]. Les traitements actuels des patients ayant des métastases osseuses, utilisant des inhibiteurs puissants de la résorption osseuse (bisphosphonates), permettent de ralentir la progression de la destruction osseuse mais restent malheureusement inefficaces quant au développement des cellules tumorales présentes sur le site osseux et à l’évolution ultime de ces métastases [4]. L’ensemble de ces données indique que des facteurs endogènes autres que ceux libérés de la matrice osseuse stimulent la croissance des cellules tumorales sur le site métastatique. L’acide lysophosphatidique (LPA) est un lipide biologiquement actif, présentant une activité de type facteur de croissance in vitro (stimulation de la prolifération, migration et invasion cellulaire) [5]. L’implication du LPA dans le processus cancéreux émerge à l’heure actuelle de certaines études. Cependant, son rôle est très mal défini [5]. Dans notre étude, nous présentons des évidences expérimentales démontrant que le LPA, produit par les plaquettes sanguines, stimule la progression des métastases osseuses induites par les cellules de cancer du sein [6]. Nous avons montré que l’activité mitogénique du LPA, sur une série de lignées cellulaires humaines de cancer du sein, était dépendante de la présence des récepteurs du LPA (LPA₁, LPA₂ et LPA₃). À partir de la lignée cellulaire humaine MDA-BO2 [7], nous avons établi par génie génétique des sous-clones stables qui surexpriment le récepteur LPA₁ de façon conditionnelle, grâce au système d’expression Tet-Off réglé par la tétracycline ou ses analogues (la doxycycline) qui agissent en tant que répresseurs du système d’expression. Nous avons observé que la surexpression du récepteur LPA₁ sensibilise de façon spécifique les cellules MDA-BO2 à l’action mitogénique du LPA in vitro. In vivo, la surexpression de LPA₁ dans ces cellules amplifie la croissance de xénogreffes sous-cutanées et augmente de façon dramatique la formation des métastases osseuses chez l’animal, en augmentant la croissance de la masse tumorale, la prolifération cellulaire et la destruction osseuse (Figure 1). Ces résultats indiquent que du LPA est produit in vivo localement dans l’environnement tumoral. Les lignées cellulaires utilisées dans cette étude ne produisent pas in vitro naturellement de LPA, ni même l’autotaxine, une enzyme qui permet la synthèse de LPA en présence de lysophosphatidyl choline [8]. Il est donc peu vraisemblable que les cellules MDA-BO2 produisent directement du LPA in vivo. L’origine de ce LPA restait à donc à déterminer. Nous avons montré qu’un candidat serait …