FR:

Les cellules souches embryonnaires pluripotentes (ES) ont des propriétés de prolifération et de différenciation qui font d’elles un outil prometteur pour la thérapie cellulaire. Malgré la légitime controverse sur les nombreuses questions éthiques que cette technologie suscite, et en dépit de ses potentiels dans des domaines aussi variables que la thérapie cardiaque, pulmonaire ou hépatique, ou la régénération osseuse et articulaire, c’est dans le traitement des maladies cérébrales que la technique ouvre les perspectives les plus intéressantes. De très nombreux travaux réalisés sur les cellules ES rapportent une régénération du cerveau et de la moelle épinière chez des rongeurs et la réparation des problèmes cognitifs causés lors de dommages apportés aux tissus lésés. Cet article offre une synthèse des avancées récentes dans le domaine de la manipulation des cellules souches (murines) en vue de sélectionner des populations de neurones, astrocytes et oligodendrocytes. En parallèle, nous mettons l’accent sur les similitudes frappantes qui existent dans les programmes génétiques mis en oeuvre au cours du développement embryonnaire in utero et au cours de la différenciation in vitro des cellules.

EN:

Pluripotent murine embryonic stem (ES) cells can differentiate into all cell types both in vivo and in vitro. Based on their capability to proliferate and differentiate, these ES cells appear as a very promising tool for cell therapy. The understanding of the molecular mechanisms underlying the neural differentiation of the ES cells is a pre-requisite for selecting adequately the cells and conditions which will be able to correctly repair damaged brain and restore altered cognitive functions. Different methods allow obtaining neural cells from ES cells. Most of the techniques differentiate ES cells by treating embryoid bodies in order to keep an embryonic organization. More recent techniques, based on conditioned media, induce a direct differentiation of ES cells into neural cells, without going through the step of embryonic bodies. Beyond the fact that these techniques allow obtaining large numbers of neural precursors and more differentiated neural cells, these approaches also provide valuable information on the process of differentiation of ES cells into neural cells. Indeed, sequential studies of this process of differentiation have revealed that globally ES cells differentiating into neural cells in vitro recapitulate the molecular events governing the in vivo differentiation of neural cells. Altogether these data suggest that murine ES cells remain a highly valuable tool to obtain large amounts of precursor and differentiated neural cells as well as to get a better understanding of the mechanisms of neural differentiation, prior to a potential move towards the use of human ES cells in therapy.

FR:

L’état sénescent est un arrêt irréversible du cycle cellulaire associé à des modifications morphologiques et fonctionnelles de la cellule. La sénescence est causée par le raccourcissement des télomères (sénescence réplicative) ou par l’exposition aiguë ou chronique à d’autres signaux de stress physiologique (un phénomène appelé stasis, stress or aberrant signaling-induced senescence). Cet article traite des voies qui conduisent à la sénescence cellulaire, des mécanismes impliqués et du rôle de ces voies dans la régulation du déclenchement et de la progression tumorale. La sénescence réplicative ou la perte de fonctionnalité des télomères mobilisent les protéines détectrices des cassures double brin de l’ADN, conduisant à l’activation des systèmes de réparation de l’ADN et de la protéine suppresseur de tumeur p53, qui, à son tour, induit l’inhibiteur du cycle p21^WAF1. L’inactivation de p53 et de pRb permet aux cellules de continuer à proliférer, mais les fonctions télomériques se détériorent jusqu’à la catastrophe génétique, ou crise. L’immortalisation étant un prérequis essentiel pour le développement des cellules tumorales, celles-ci doivent donc contourner au moins deux barrières prolifératives, la sénescence cellulaire et la crise, pour atteindre la transformation néoplasique. Ces barrières sont régulées par le raccourcissement des télomères et par les voies suppresseurs de tumeur p16^INK4a/Rb et p53. L’identification des gènes et la connaissance des mécanismes régulateurs conduisant à la sénescence et déterminant le profil d’expression génique dans les cellules sénescentes pourraient conduire à des traitements anticancéreux plus efficaces.

EN:

Cells entering a state of senescence undergo a irreversible cell cycle arrest, associated by a set of functionnal and morphological changes. Senescence occurs following telomeres shortening (replicative senescence) or exposure to other acute or chronic physiologic stress signals (a phenomenon termed stasis : stress or aberrant signaling-induced senescence). In this review, I discuss the pathways of cellular senescence, the mechanisms involved and the role that these pathways have in regulating the initiation and progression of cancer. Telomere-initiated senescence or loss of telomere function trigger focal recruitement of protein sensors of the DNA double-strand breaks leading to the activation of the DNA damage checkpoint responses and the tumour suppressor gene product, p53, which in turn induces the cell-cycle inhibitor, p21^WAF1. Loss of p53 and pRb function allows continued cell division despite increasing telomere dysfunction and eventually entry into telomere crisis. Immortalisation is an essential prerequisite for the formation of a tumour cell. Therefore, a developping tumour cell must circumvent at least two proliferative barriers - cellular senescence and crisis - to achieve neoplastic transformation. These barriers are regulated by telomere shortening and by the p16^INK4a/Rb and p53 tumour suppressor pathways. Elucidation of the genes and emerging knowledge about the regulatory mechanisms that lead to senescence and determine the pattern of gene expression in senescent cells may lead to more effective treatments for cancer.

FR:

La matrilysine 1 (matrix metalloproteinase7, MMP7) a une importance considérable dans la progression des cancers, notamment digestifs, non seulement parce qu’elle exerce un rôle direct de dégradation sur des molécules cibles à différents niveaux, mais aussi parce qu’elle intervient dans l’activation d’autres systèmes protéolytiques. Son expression, faible dans les tissus sains, augmente très nettement au cours des proliférations cellulaires bénignes de type adénome, pour croître encore dans les cancers et être impliquée aussi bien au niveau du développement tumoral qu’à celui de la prolifération métastatique. Elle agit aux différentes étapes de la transformation maligne en clivant la E-cadhérine, molécule d’adhérence intercellulaire des épithéliums, ainsi que les molécules matricielles à l’interface tumeur-stroma et les intégrines qui les unissent aux cellules épithéliales. L’utilisation d’oligonucléotides antisens pour la MMP7 entraîne une nette diminution des processus invasifs, suggérant ainsi un potentiel thérapeutique important.

EN:

Matrilysin-1 has a considerable importance in the progression of cancers, namely digestive, ones inasmuch as it fulfils a direct function of deterioration on molecular targets at different levels and interfears as well in the activation of other proteolytic systems. Its low expression in sound tissues increases distinctly in mild cellular proliferations like adenomas to increase even more in carcinomas and be involved at the level of tumoral development as well as in a metastatical proliferation. It acts during the different stages of malignant transformation, splitting the E-cadherin, an intercellular adhesive molecule of epithelia, matrix molecules in the tumor-stroma interface and integrins which link matrix components to epithelial cells. The use of oligonucleotide antisens to the matrilysin-1 drives to a clear reduction of invading process, suggesting therefore an important therapeutic potential.

FR:

Vingt ans après la première description de l’antigène CD34, cette molécule continue de susciter la curiosité des scientifiques, qui cherchent toujours à élucider la fonction exacte de ce qui est rapidement apparu comme un « marqueur de la cellule souche hématopoïétique » dans différentes espèces incluant l’homme, les primates et la souris. Parallèlement, de nombreux outils ont été développés pour faire de CD34 un outil médical, essentiellement utilisé dans le diagnostic des hémopathies malignes et dans l’évaluation des greffons de cellules hématopoïétiques. Cet article présente les principales connaissances qui se sont accumulées au cours de vingt années d’études scientifiques et médicales.

EN:

Twenty years after the initial description of the CD34 antigen, scientists are still interested in elucidating the exact function of a prototypic « stem cell antigen » in human, primate and mouse models. While this question remains largely unresolved, this has not precluded the development of medical tools using the detection of CD34 in several applications that range from diagnosis of malignant blood diseases through the biological monitoring of haematopoietic cell collection for autologous or allogeneic transplantation. This review focuses on major aspects of CD34 biology.

FR:

Depuis quelques années, de nouvelles molécules de la famille des thiazolidinediones (TZD) sont utilisées dans les traitements du diabète de type II. Les TZD améliorent également certaines maladies secondaires fréquemment associées à la résistance à l’insuline comme le syndrome des ovaires polykystiques chez la femme. L’action de ces molécules passe par leur fixation sur le PPARγ (peroxysome proliferator-activated receptorγ), récepteur nucléaire largement présent dans le tissu adipeux, capable de fixer les acides gras à longue chaîne ainsi que leurs dérivés comme certaines prostaglandines. On sait depuis peu que le PPARγ est aussi fortement exprimé dans l’ovaire, ce qui soulève la question du mécanisme d’action des TZD dans le traitement de ces maladies ovariennes : indirect, via une amélioration générale de la sensibilité à l’insuline, ou bien direct ? PPARγ joue également un rôle dans la survie embryonnaire et foetale à travers sa fonction dans la maturation du placenta. Ces résultats récents suggèrent donc une influence importante des ligands naturels de PPARγ, comme les acides gras à longue chaîne et leurs dérivés, sur la fertilité chez la femme, et leurs implications, en général, dans les interactions entre métabolisme énergétique et reproduction.

EN:

Synthetic molecules of the glitazone family are currently used in the treatment of type II diabetes. Glitazones also improve secondary pathologies that are frequently associated with insulin resistance such as the polycystic ovary syndrome (PCOS). Glitazones bind to the peroxysome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), a nuclear receptor which is highly expressed in adipose tissue. PPARγ also binds natural ligands such as long-chain fatty acids. Recently, several groups have shown that PPARγ is also highly expressed in ovarian granulosa cells, and that glitazones are able to modulate in vitro granulosa cell proliferation and steroïdogenesis in several species. These recent data raise new questions concerning the underlying mechanism of the effect of glitazones on PCOS. One might hypothesize, as for other « glucophage » molecules such as metformin, that it is the general improvement of glucose metabolism and insulin sensitivity by glitazones which indirectly, and via an unknown mechanism, ameliorates ovarian functionality. The data discussed here suggest now an alternative possibility, that glitazones act directly at the ovarian level. Moreover, PPARγ also seems to play a key role in the maturation of the placenta. In particular, inactivation of PPARγ in mice is lethal, since the foetus is unable to develop because of alterations of placental maturation. In women, the activation of PPARγ in placenta leads to an increase of placental hormone secretion. Overall, these results raise some questions about the role of natural ligands of PPARγ such as long chain fatty acids on female fertility and the interactions between energy metabolism and reproduction in general.

FR:

Les maladies héréditaires du métabolisme ou erreurs innées du métabolisme sont des maladies rares, mais très diverses, puisqu’on estime leur nombre à 500. Ce chiffre explique les difficultés rencontrées dans les diagnostics et les traitements. Ces maladies sont dues à des mutations de gènes codant pour des protéines impliquées dans les voies métaboliques. Les maladies héréditaires du métabolisme les plus fréquentes sont dues à l’accumulation de certains intermédiaires ou métabolites, ou correspondent à des déficits énergétiques, par exemple les déficits de la chaîne respiratoire, de l’oxydation des acides gras ou du métabolisme glucidique, ou encore à des perturbations du métabolisme de molécules complexes. Les biochimistes apportent une aide souvent essentielle au diagnostic et au suivi du traitement nutritionnel ou médicamenteux. Les diagnostics biochimiques reposent principalement sur des dosages de métabolites et des mesures d’activités enzymatiques, plus rarement sur la recherche de mutations. Une meilleure prise en charge des patients concernés impose une amélioration du dépistage néonatal et l’accroissement de l’efficacité de laboratoires de biochimie spécialisée. C’est pour cela que se développe la métabolomique, qui regroupe l’ensemble des approches technologiques permettant de doser un très grand nombre de métabolites. Parmi ces approches, la spectrométrie de masse en tandem constitue une méthode de choix.

EN:

Both hope and illusion, the recent progress in biology has raised our expectations that one day it will be possible to introduce a biological sample into an apparatus which will then deliver in a few minutes thousands of qualitative and quantitative data concerning the genome, transcriptome, proteome and metabolome, thereby contributing to diagnosis and follow-up of diseases which are now difficult to identify. Such machines do not exist yet and, in any case, should be associated with the appropriate and adequate clinical work on the disease and with the patient. This « total » approach is of course being pushed by the recent decoding of the genomes of several species (genomics), the development of high throughput analysis of mRNAs (transcriptomics), and the efforts to identify the protein products on a large scale (proteomics). Wide sectors of medicine are waiting for the results of these new medium and high throughput technological approaches, for example, in order to identify early markers of diseases. The object of this article is to present a biochemist’s point of view on hereditary metabolic diseases (also referred to as inborn errors of metabolism), a field of medicine and research covering very diverse clinical and biochemical aspects. Significant advances will be made possible by improving the present methods of analysis of the metabolome which establishes a link between genotypes and phenotypes, an area now called metabolomics. The contribution of proteomics will be important as well but will still require some time.

FR:

Des travaux récents réalisés in vitro montrent que l’appauvrissement du milieu de culture en oxygène (hypoxie) active la réplication du parvovirus humain B19, des virus du sarcome de Kaposi et de l’immunodéficience humaine, ainsi que l’expression de protéines virales oncogènes. Les mécanismes de cette régulation impliquent le plus souvent le facteur cellulaire majeur de réponse à l’hypoxie, HIF-1 (hypoxia inducible factor-1). Le dérèglement de ce facteur de transcription participe également au pouvoir oncogène de certains de ces virus.

EN:

Recent studies show that low oxygen tension levels in cell culture up-regulate the replication of human B19 parvovirus, Kaposi’s sarcoma, and human immunodeficiency viruses as well as the expression of viral oncogenic proteins. The mechanisms of this regulation proceed with the major hypoxia-related factor, HIF-1 (hypoxia inducible factor-1). HIF-1 misregulation is implicated in the oncogenesis potential of some of these viruses.

FR:

Le paludisme est responsable de plus de deux millions de décès par an, essentiellement en Afrique. Chez l’homme, le parasite infecte à la fois les hépatocytes et les érythrocytes, mais la symptomatologie de la maladie est seulement associée à l’infestation des globules rouges. Les érythrocytes matures sont à la fois incapables de synthèse de novo de protéines et dépourvus de tout type de transport intracellulaire. Aussi, pour sa survie, le parasite doit-il développer non seulement son propre transport vésiculaire, mais aussi un système membranaire qui lui permet de transporter les substances, dont les antigènes variants, jusqu’à la surface de l’érythrocyte. Quoique semblables au transport vésiculaire des mammifères dans leur régulation par les Rab GTPases, les systèmes membranaires développés par le parasite lui sont spécifiques et occupent même le cytosol de l’érythrocyte. La contribution des Rab codées par le parasite dans ce réseau sécrétoire élaboré est examinée dans cet article.

EN:

To survive within erythrocytes, Plasmodium parasites have to put into place different membrane and sub-cellular compartments in order to import different nutrients and to export proteins/antigens. Infected cells pose not only a major world health risk by killing two million people per year, but also a very interesting cell biology problem, as within the erythrocyte the parasite resides inside a vacuole called the parasitophorous vacuole and as a consequence, it is separated from the blood stream by three membrane barriers, its own plasma membrane, the parasitophorous vacuole membrane and the erythrocyte plasma membrane. In spite of these three barriers the parasite is capable of secreting antigens and importing nutrients, and to do this, it has developed a complex vesicular system that extends into the red blood cell cytoplasm to the plasma membrane. Understanding how the parasite controls this extensive vesicular traffic has driven research into Plasmodium Rabs, whose potential role is discussed.

FR:

Les progrès réalisés en mathématiques appliquées permettent aujourd’hui d’envisager la simulation sur ordinateur de certains compartiments du système cardiovasculaire. Nous proposons de faire un point sur quelques modèles, en nous focalisant sur la simulation de l’écoulement du sang dans des artères déformables et sur la simulation de la contraction du myocarde sous l’effet de la propagation d’un signal électrique. Nous tentons également de présenter des applications possibles de ce type de travaux.

EN:

In this article, we aim at giving a non-technical overview of some mathematical models currently used in the numerical simulation of the cardiovascular system. A hierarchy of models for blood flows in large arteries is briefly described as well as an electromechanical model for the heart. We discuss some possible applications of the numerical simulations of such models, for example the optimization of prostheses. We also address the issue of the data assimilation for the calibration of the models.

FR:

À l’interface du vivant et de l’inerte, se développe un ensemble de nouvelles technologies regroupées sous le terme générique de biopuces. Grâce à la miniaturisation, nous pouvons imaginer que, demain, de nombreuses études biologiques et médicales se feront avec des biopuces qui permettront d’accroître de plusieurs ordres de grandeur le parallélisme des analyses, les vitesses de réaction des tests et leur débit, tout en réduisant les coûts. Cette évolution a démarré avec l’apparition des puces à ADN et se poursuit aujourd’hui avec, entre autres, les puces à cellules qui permettent d’accélérer considérablement l’étude des gènes de fonctions inconnues et leurs implications potentielles dans différentes maladies. Bien que la technologie en soit encore à ses prémices, il est vraisemblable que les puces à cellules feront évoluer la biologie et la médecine de manière significative.

EN:

With the complete sequencing of the human genome, research priorities have shifted from the identification of genes to the elucidation of their function. Methods currently used by scientists to characterize gene function, such as knock-out mice, are based upon loss of protein function and analysis of the resulting phenotypes to infer a potential role for the protein under scrutiny. Until now, these methods have been successful but time consuming and only a few genes at a time could be analyzed. Cell microarrays allow to simultaneously transfect thousands of different nucleic acid molecules, RNA or DNA, into adherent cells. It is then possible to analyze a large pallet of resulting phenotypes in clusters of transfected cells. We are currently manufacturing cell microarrays with collections of full-length cDNA cloned in expression vectors (gain of function analyses) or siRNA (loss of function studies) to unravel function of genes involved in differentiation and proliferation of human cells. Although there are still some technological difficulties to overcome, the potential for cell microarrays to speed up functional exploration of genomes is very promising.

FR:

Les puces à ADN sont des multicapteurs permettant de caractériser et quantifier un acide nucléique dans un échantillon. Elles apportent une solution innovante au problème ancien de la détection, de l’identification et du typage de bactéries dans un échantillon. Elles permettent la caractérisation génomique rapide de bactéries pathogènes et facilitent les études épidémiologiques, par exemple pour le contrôle des maladies nosocomiales ou la surveillance du bioterrorisme. Ces puces sont développées dans les laboratoires de recherche pour l’étude de la diversité et de l’évolution du monde bactérien, pour rechercher des gènes de résistance aux antibiotiques et pour la caractérisation de communautés bactériennes constituées de centaines d’espèces. L’industrialisation du processus de fabrication et d’utilisation, rendant la technologie robuste tout en en diminuant son coût, devrait permettre son utilisation dans les laboratoires hospitaliers et d’analyses spécialisées, puis sa généralisation aux laboratoires de ville.

EN:

DNA-arrays are mainly known for their application in transcriptome analysis leading for instance to the discovery of new marker genes for diagnostics and prognostics in oncology. However, DNA arrays are also used for massively parallel analysis of DNA molecules allowing their quantification, the detection of single nucleotide polymorphisms and re-sequencing. This multi detection system is now applied to the « old » problems of detecting and identifying bacteria in a biological sample and for the fine molecular characterization of a bacterial isolate. This new tool should serve for the diagnostic of an infection and for epidemiological studies such as those performed for the control of nosocomial infections or for the surveillance of bioterrorism attacks. DNA arrays carrying probes for 16S RNA specific of hundreds of bacterial species allow the identification of bacteria within a community by a single hybridization of amplified 16S rDNAs with universal primers and re-sequencing DNA arrays are used for multi locus sequence typing in a single step. Finally, the genome of an isolate could be characterized by DNA-arrays focused on a specific question like presence of toxin or antibiotic resistance genes. Up to now, DNA arrays are used in research laboratories for the rapid characterization at the genomic level of a strain collection, for evolutionary and population genetics studies and for the characterization of bacterial communities. Industrializing the process of DNA-array construction and hybridization is now needed in order to transfer this technology to hospitals and diagnostic laboratories.

FR:

Parmi les organes des sens qui nous permettent d’entrer et de rester en contact avec notre environnement, l’audition a une place privilégiée. Elle s’est adaptée aux besoins de l’homme au fil de son évolution, complétant la fonction d’alerte à distance (bruits des prédateurs ou des proies potentielles) par une fonction de communication de plus en plus évoluée. Le niveau du monde sonore qui nous entoure s’est beaucoup élevé, suivant les progrès et l’intensification de la mécanisation (moteurs, machines de plus en plus rapides) et même ceux de l’amplification volontaire des émissions sonores (sirènes, musique). Les phénomènes bruyants, dont les caractéristiques physiques sont à connaître, peuvent être gênants, voire dangereux pour l’homme. Si l’énergie qu’ils véhiculent est suffisante, ils peuvent en effet provoquer la destruction de certaines structures internes de l’oreille. Pour prévenir ce risque, il est utile de connaître les caractéristiques physiques du phénomène, celles de sa mesure, les niveaux rencontrés et certaines valeurs limites d’exposition.

EN:

High levels of noise encountered both in leisure activities and at workplaces can be somewhat annoying, but they can also cause hearing damage. In order to lessen these risks, some physical characteristics of the sound phenomenon need to be understood. The level of a sound is given in dB, a logarithmic unit in which simple addition is not available : 100 dB + 100 dB = 103 dB. The highest level of noise which can be tolerated by the human ear is considered to be 120 dB. Another component of sound characteristics is the frequency, which describes the height of a sound. The frequency is given in Hz, the human hearing field is comprised in the range of 20 to 20 000 Hz. Regarding the sensitivity of the ear, depending on the frequency, acusticians use a weighed dB, called dB(A), which takes into account a lower risk to hearing below 500 Hz and above 6 kHz. They also integrate the energy measured during a period of time to take the fluctuation of usual noise levels into account. So that currently, the levels of noise are often given in LAeq (equivalent to the level of continuous noise given in dBA). For moderate levels of noise, another weighted filter is used in sound level meters : the C curve, because low frequencies, although they are less dangerous for the ear, are more disturbing. In every day life, we sometimes have noise levels reaching 100 dB, and even 120 dB (fire alarms). Amplified music can reach 110 dBA, but a French regulation limits the output of PCPs (Walkmans) to 100 dB and the levels in concerts and discotheques to 105 dBA. At the workplace, the maximum level of noise allowed by French Law is 90 dBA for an 8 hour exposure, and 140 dB for peaks. In order to improve the protection of all workers in the EC, a recent European Directive will decrease the maximum level to 87 dBA before March 2006.

FR:

L’oeuvre de Claude Fortier est indissociable de l’histoire de la neuroendocrinologie. À travers ses travaux réalisés à Montréal avec Hans Selye, puis à Québec dans son laboratoire où se sont succédés de très nombreux neuroendocrinologistes réputés, c’est toute la saga de la recherche sur le CRH (corticotropin releasing hormone) et la régulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) ou axe du stress que l’on peut relater. Parmi les travaux pionniers de Claude Fortier, on peut citer la mise en évidence de la rétroaction de l’activité centrale et hypophysaire de l’axe HPA par les glucocorticoïdes et la mise en évidence de récepteurs des glucocorticoïdes et des minéralocorticoïdes réglant distinctement la libération d’ACTH (adrenocorticotropic hormone). On lui doit aussi d’avoir été l’un des précurseurs dans l’utilisation de l’outil informatique en recherche biomédicale. Les retombées de ses découvertes dans les maladies du stress (anxiété, dépression, addiction) sont majeures. Claude Fortier ne fut pas seulement un grand homme de science, dont les travaux et ceux de ses collègues ont été récompensés par de nombreux prix et distinctions, mais il a aussi joué un rôle politique important dans l’organisation de la recherche au Québec dont la qualité est reconnue internationalement.

EN:

The work of Claude Fortier is linked to the history of neuroendocrinology. Through him and his pioneer work in Montreal with Hans Selye, the « Man of stress », and at Laval University in Quebec City in his own laboratory, where all researchers involved in the study of the hypothalamo-hypophysial adrenal axis have been through, it is the whole saga of the search for the neuropeptide CRH (corticotropin releasing factor), and the harsh fight for the Nobel distinction that can be related. Among Claude Fortier’s scientific discoveries, the feedback mechanisms of glucocorticoid hormones on brain and pituitary function, the presence of both mineralo and glucocorticoid receptors in some brain structures, and the introduction of computer science in biomedical research, can be cited. The consequences of these discoveries are illustrated in the pathologies linked to stress (anxiety, depression, addiction). Claude Fortier was not only a great figure in biomedical science, honored by several distinctions, but also an important personality in the policy of research in which he played a prominent role in Quebec medical research and allowed it to rank among the best in the world.