Un nouveau rôle de l'insuline dans la régulation du métabolisme glucido-lipidique hépatique A new role for insulin in the control of energetic metabolism in liver

Les facteurs de transcription sterol regulatory element binding protein (SREBP) sont des acteurs majeurs de la régulation du métabolisme lipidique puisqu'ils contrôlent l'expression des gènes du métabolisme des acides gras, des triglycérides et du cholestérol [1]. Ces facteurs appartiennent à une famille composée de trois membres : SREBP-1a, SREBP-1c et SREBP-2. L'isoforme SREBP-2 est codée par le gène SREBP-2 alors que SREBP-1a et 1c sont codées par le gène SREBP-1, par l'utilisation de deux promoteurs différents et par épissage alternatif. Les trois isoformes se distinguent par leur localisation tissulaire, leurs gènes cibles et la régulation de leur activité transcriptionnelle (Tableau I) [2]. Les facteurs SREBP sont synthétisés sous la forme de précurseurs inactifs ancrés dans les membranes du réticulum endoplasmique. Le précurseur présente une structure tripartite similaire pour les trois isoformes comprenant un fragment aminoterminal correspondant au facteur de transcription, une boucle située dans la lumière du réticulum endoplasmique et un fragment carboxyterminal correspondant à un domaine de régulation. Le clivage protéolytique du précurseur SREBP permet la libération de la partie transcriptionnellement active qui, une fois libérée, migre dans le noyau pour activer ses gènes cibles [3]. Les travaux de Brown et Goldstein ont montré que la transcription et le clivage protéolytique des isoformes SREBP-1a et SREBP-2 étaient activés par la déplétion en cholestérol [1]. Pour ces isoformes, la forme mature est libérée par un processus appelé RIP (regulated intramembrane proteolysis) faisant intervenir la protéine SCAP (SREBP cleavage activating protein), les protéines Insig (insulin induced gene) et les protéases S1P et S2P [4]. La SCAP joue un double rôle : celui de cargo protéique puisqu'elle escorte le précurseur SREBP du réticulum endoplasmique vers le Golgi où ce dernier sera clivé par les deux protéases S1P et S2P, et celui de détecteur de la concentration intracellulaire de cholestérol (cholesterol sensor) puisqu'elle possède un domaine se liant au cholestérol. Ainsi, quand la concentration de cholestérol est faible, le complexe SCAP-SREBP migre du réticulum endoplasmique vers le Golgi où le précurseur est clivé par deux protéases. Au contraire, lorsque la concentration de cholestérol est élevée, le complexe SCAP-SREBP est retenu dans les membranes du réticulum endoplasmique par les protéines de rétention Insig et le précurseur n'est pas clivé (Figure 1). Les études chez l'animal et dans les cultures d'hépatocytes ont montré que l'isoforme majoritaire de ces tissus, SREBP-1c, présentait une régulation différente des autres isoformes. En effet, dans des conditions de déplétion en cholestérol, alors que l'expression et les quantités de SREBP-2 nucléaires augmentent, les ARNm et la forme nucléaire de SREBP-1c ne sont que peu modifiés. Les travaux que nous avons réalisés ont permis de montrer que l'expression de l'isoforme SREBP-1c était sous le contrôle de l'environnement glucidique. L'expression de SREBP-1c est faible dans le foie d'un animal à jeun et augmente fortement lorsque celui-ci est renourri avec un régime riche en glucides. L'insuline active la transcription de SREBP-1c par la voie de la phosphatidyl inositol 3-phosphate kinase alors que le glucagon l'inhibe [5]. La surexpression de formes dominantes négatives ou positives de ce facteur a permis de démontrer que SREBP-1c était le médiateur des effets transcriptionnels positifs de l'insuline sur les gènes de la glycolyse et de la synthèse des acides gras et négatifs sur un gène clé de la néoglucogenèse [6, 7]. Le clivage protéolytique du précurseur SREBP, inactif et ancré dans les membranes du réticulum endoplasmique, est indispensable à l'induction transcriptionnelle des gènes cibles. Alors qu'il a été clairement mis en évidence que la déplétion en cholestérol est le signal qui permet de libérer les formes SREBP-2 et SREBP-1a, les …