Insubordination et sollicitude du chromosome X humain Unpredictable and attentive human X chromosome

Depuis la découverte du mécanisme de l'inactivation, qui se fait au hasard sur l'un des deux X dans les cellules féminines, conférant à la femme un statut de « mosaïque physiologique », le chromosome X nous a réservé bien des surprises. Son séquençage, qui vient d'être publié dans le numéro du 17 mars 2005 de la revue Nature, couplé à une étude sur l'inactivation et sur les gènes échappant à celle-ci, nous montre une fois de plus que le chromosome X, dans sa structure et son comportement, échappe aux règles qui régissent les autosomes et le chromosome Y. Après celle du chromosome Y, publiée en 2000, la séquence du chromosome X vient de paraître [1]. Elle a nécessité le travail de plus d'une centaine de chercheurs dans une vingtaine d'équipes coordonnées par Mark Ross au Wellcome Trust Sanger Institute (Hinston, Royaume-Uni). Elle est désormais à la disposition de la communauté scientifique et peut être consultée dans diverses banques de données (Figure 1). Les 99,3 % de la région euchromatique séquencés contiennent 1 098 gènes. Bien que le chromosome X ne contienne que 4 % de l'ensemble des gènes humains, 10 % des maladies à transmission mendélienne répertoriées concernent des gènes portés par le chromosome X, avec une transmission dite liée à l'X, récessive ou dominante, parfois létale chez le garçon. Les causes moléculaires de 168 phénotypes liés à l'X ont été identifiées et ces recherches sont extrêmement riches en enseignement pour la compréhension de nombreux processus pathologiques, en particulier dans les retards mentaux [2]. Comparativement aux onze autosomes déjà séquencés (5, 6, 7, 10, 13, 14, 19, 20, 21, 22), le chromosome X est pauvre en gènes, et ceux-ci sont plutôt petits : longueur moyenne de 49 kb contre 57 pour le chromosome 13, par exemple. Pourtant c'est lui qui possède le gène le plus long, le gène DMD codant pour la dystrophine, qui s'étend sur 2 220 223 pb. Concordant avec cette faible densité en gènes, la fréquence des îlots CpG est faible : 5,25 par Mb, ce qui correspond à la moitié de la densité moyenne. Quant aux séquences répétées, elles correspondent à 56% de la séquence euchromatique. Toutefois, leur représentation diffère de celle des autosomes : peu de SINE (short interspersed nuclear element), mais surtout il existe une grande quantité de LINE (long interspersed element) de la famille L1 qui constituent 29% de la séquence de l'X contre 17% en moyenne pour les autosomes et dont l'éventuelle signification sera discutée ultérieurement (Tableau I). Au cours de l'évolution des espèces, la sexualisation a évolué différemment pour les mammifères et les oiseaux. Tous les mammifères (protothériens, euthériens et placentaires) ont deux chromosomes sexuels hétéromorphes X et Y, le mâle étant XY et la femelle XX, alors qu'un phénomène approximativement inverse s'est produit chez les oiseaux avec un mâle ZZ et une femelle ZW ((→) m/s 2004, n° 11, p. 1004). Auparavant, c'est-à-dire il y a environ 300 millions d'années, la détermination sexuelle dépendait d'événements environnementaux, comme la température d'incubation des oeufs, par exemple. Puis, selon la loi de Susumu Ohno, le père de l'inactivation de l'X (1959), les régions concernant la détermination du sexe se seraient concentrées sur une paire d'autosomes et une barrière se serait établie entre eux, empêchant les recombinaisons. À la suite de mutations successives, le protochromosome Y aurait perdu en taille et en contenu génétique alors que le protochromosome X conservait sa taille ainsi que la plupart de ses gènes. La comparaison de séquences avec le génome du poulet, désormais possible, vient confirmer ces hypothèses et …