EAT-2 : un nouveau régulateur de la fonction des cellules NK EAT-2 : a novel regulator of natural killer cell functions

Chez les mammifères, les cellules natural killer (NK) jouent un rôle important dans la réponse immunitaire, dite « innée » [1]. Elles ont la capacité de détruire directement par cytotoxicité les cellules altérées par des virus ou par des oncogènes. Elles ont aussi la propriété de produire des facteurs solubles, comme l’interféron γ, qui provoquent le recrutement d’autres cellules immunes telles que les macrophages et les lymphocytes T, contribuant ainsi à l’élimination des cellules anormales. Les cellules NK possèdent de nombreux récepteurs activateurs ou inhibiteurs, qui reconnaissent des ligands présents à la surface des cellules cibles potentielles (Figure 1). Chez l’humain, les récepteurs NK activateurs incluent NKG2D, CD16, les natural cytotoxicity receptors, et les killer activating receptors (KAR) ; pour leur part, les récepteurs inhibiteurs sont surtout représentés par les killer inhibitory receptors (KIR). Les ligands des KIR sont les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) de classe I, qui sont abondamment exprimés à la surface des cellules saines. La résultante nette entre les signaux activateurs et inhibiteurs induits dans une cellule NK détermine si celle-ci va détruire une cellule cible potentielle [1]. Typiquement, les infections virales, la transformation cancéreuse et divers types de stress cellulaire provoquent chez les cellules cibles potentielles une augmentation de l’expression des ligands pour les récepteurs NK activateurs, de même qu’une diminution de l’abondance des ligands pour les récepteurs NK inhibiteurs. Cela permet une élimination expéditive des cellules cibles par les cellules NK. Malheureusement, dans certains cas, les cellules pathologiques ne sont pas reconnues par les cellules NK. Cette situation peut conduire à des infections virales disséminées ou à des cancers métastatiques. Outre les récepteurs activateurs et inhibiteurs classiques, les cellules NK comptent d’autres récepteurs en particulier 2B4 (ou CD244), un membre de la famille SLAM (signalling lymphocyte activating molecule) qui reconnaît comme ligand CD48, un récepteur présent sur la majorité des cellules hématopoïétiques [2, 3] (Figure 1). L’expression de CD48 est fortement augmentée sur les lymphocytes B humains infectés par le virus d’Epstein Barr (EBV), principale cause de la mononucléose infectieuse. Grâce à son domaine intracytoplasmique, 2B4 est associé via des tyrosines phosphorylées à SAP (aussi appelée SH2D1A ou DSHP), une petite molécule intracellulaire composée presque exclusivement d’un domaine Src homology 2 (SH2) [3-5] (Figure 2). La molécule SAP est inactive chez les humains souffrant du syndrome lymphoprolifératif lié au chromosome X (X-linked lymphoproliferative disease, XLP), maladie caractérisée par une réponse immune inadéquate à l’infection par l’EBV [3-5]. Puisque SAP est essentielle à la fonction activatrice de 2B4 [3-6], son absence pourrait expliquer la pathogénie du XLP. Deux régions de liaison dans le domaine SH2 de SAP sont importantes pour sa fonction : l’une pour les tyrosines phosphorylées de 2B4 et l’autre centrée sur l’arginine 78 de SAP qui permet le recrutement de la protéine tyrosine kinase FynT [7] (Figure 2). FynT est essentielle pour les signaux intracellulaires induits par SAP [7, 8]. Ces observations nous ont amenés à étudier le rôle des deux autres membres de la famille SAP, soit EAT-2 et ERT [9]. Comme SAP, EAT-2 et ERT s’associent à 2B4 dans les cellules NK (Figure 2). Mais, contrairement à SAP, EAT-2 et ERT ne peuvent pas interagir avec FynT [7], ce qui suggère qu’elles jouent un rôle distinct de celui de SAP. Cette possibilité a été confirmée par la création dans notre laboratoire de souris déficientes en EAT 2 ou ERT [9]. La fonction de plusieurs récepteurs activateurs notamment 2B4, CD16, NKG2D et Ly49D (Ly49D est un équivalent des KAR chez la souris) est fortement augmentée dans les cellules NK déficientes en EAT-2 …