Hfe : une molécule à l’interface entre immunité et métabolisme du fer ? HFE, a MHC class Ib molecule that regulates iron metabolism

Les molécules d’histocompatibilité (CMH) de classe I classiques ou molécules de classe Ia du CMH (HLA-A, -B, -C chez l’homme, H-2 K, D, L chez la souris), exprimées de façon presque ubiquitaire dans l’organisme, sont composées d’une chaîne lourde, d’une chaîne légère invariable, la β2-microglobuline (β2m), et d’un peptide qu’elles présentent aux lymphocytes cytotoxiques. Ces derniers, au terme d’un processus éducatif se déroulant pour une large part au sein du thymus, différencient peptides du soi et peptides étrangers (viraux par exemple) avec, dans le second cas, destruction de la cellule qui présente des peptides étrangers. Le peptide - de 8 à 10 acides aminés - qui dérive de protéines intracellulaires digérées par le protéasome, est enchâssé dans la niche peptidique de la chaîne lourde des molécules du CMH de classe Ia qui se caractérisent par leur polymorphisme structural extrême (cumulativement plus de 800 allèles). Cette variabilité structurale s’accumulant au sein de la niche peptidique, chaque variant allélique des molécules de classe Ia du CMH présente des jeux peptidiques différents. Les molécules du CMH non classiques ou de classe Ib, bien que leur structure tridimensionnelle soit très comparable à celle des molécules de classe Ia, ont des fonctions biologiques - lorsqu’elles sont identifiées - différentes. Si certaines d’entre elles (HLA-E, Qa1 par exemple) présentent des peptides, cette présentation s’adresse à d’autres cellules du système immunitaire (cellules natural killer en particulier). D’autres (CD1) présentent essentiellement des glycolipides. Enfin, certaines comme Hfe, sont dépourvues de fonction de présentation : la niche peptidique d’Hfe est étroite et dépourvue de ligand [1]. Hfe est un membre ancien de la famille du CMH Ib, comme en témoigne sa conservation interespèces. Il y a en effet plus d’homologie entre les molécules Hfe murines et humaines (60 %) qu’entre Hfe humaine (hHfe) et HLA-A2 [2]. Mais, contrairement à d’autres molécules de classe Ib anciennes, telles que MIC et ULBP, qui interagissent avec des récepteurs NK et interviennent donc dans l’immunité innée, Hfe était considérée comme une molécule sans rapport avec le système immunitaire, et son seul partenaire physiologique identifié était le récepteur de la transferrine (TfR). Hfe s’associe à la surface membranaire avec le TfR et régule l’absorption du complexe fer-transferrine [3]. La découverte d’une mutation (C282Y) d’Hfe dans 80 % des hémochromatoses génétiques a démontré le rôle central d’Hfe dans la régulation fine de l’absorption intestinale du fer ainsi que dans celle de son stockage et de son recyclage par les macrophages du système réticulo-endothélial (rate, moelle, foie). La mutation C282Y rompt un pont disulfure, ce qui déstabilise la molécule et empêche son expression membranaire. L’absence d’anomalie immunitaire majeure chez des souris déficientes en Hfe (Hfe^-/-) a conduit à formuler l’hypothèse selon laquelle Hfe n’interagit pas avec le système immunitaire [4]. Néanmoins, cette étude n’avait analysé, au sein des populations lymphocytaires, que la variabilité du répertoire des chaînes β et non celle des chaînes α∈du récepteur T de l’antigène (TCR). Notre intérêt pour Hfe a été, initialement, exclusivement immunologique. Nous avons évalué la possibilité que des lymphocytes T CD8⁺ cytolytiques, exprimant un TCR de type αβ, puissent reconnaître une molécule du CMH dépourvue de tout ligand au niveau de sa poche de présentation peptidique. À l’aide de cellules exprimant hHfe sous forme monocaténaire (en liaison covalente avec la β2m humaine), à l’exclusion de toutes autres molécules de classe I du CMH, nous avons immunisé des souris HLA de classe I transgéniques avec ces cellules syngéniques. Cela nous a permis d’induire des réponses cytotoxiques T CD8⁺ TCR αβ contre hHfe. Nous avons alors pu établir, par clonage et transfert du TCR de ces …