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Recherche et partenariatResearch and Partnership

La découverte de l’ivabradine (Procoralan®), inhibiteur sélectif du courant pacemaker IfUne nouvelle approche thérapeutique des cardiopathies ischémiquesThe discovery of the selective If current inhibitor ivabradine (Procoralan®)A new therapeutic approach to ischemic heart disease

  • Jean-Paul Vilaine

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  • Jean-Paul Vilaine
    Institut de Recherches Servier,
    Division Pathologiescardiaques et vasculaires,
    11, rue des Moulineaux,
    92150 Suresnes,
    France.
    jean-paul.vilaine@fr.netgrs.com

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Les cardiopathies ischémiques représentent toujours, à l’heure actuelle, une cause majeure de morbidité et de mortalité et pèsent lourdement sur la santé publique des pays industrialisés. Le vieillissement de la population dans la plupart de ces pays laisse prévoir une augmentation continue de la prévalence globale de cette pathologie et de son évolution vers l’insuffisance cardiaque. Malgré le recours de plus en plus fréquent aux techniques de revascularisation myocardique, en particulier percutanées, le traitement médical, tant à visée symptomatique que préventive, reste toujours aussi indispensable pour la majorité des patients. Une étude chez des patients ayant subi une revascularisation percutanée a montré une prévalence combinée de l’angor et des événements coronaires de plus de 18 % [1] et la nécessité d’un traitement anti-angineux chez plus de 60 % des patients. Par ailleurs, une revascularisation myocardique n’est pas toujours indiquée, même en cas de symptomatologie sévère [2]. Si l’utilité du traitement médical conventionnel anti-ischémique (β-bloquants, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés) n’est plus à démontrer, il connaît pourtant des limites. Celles-ci concernent les angors réfractaires, l’existence d’une insuffisance cardiaque [3], les effets secondaires (affectant la compliance au traitement), la sécurité d’emploi, les contre-indications et une prévention insuffisante vis-à-vis de la mortalité et des évènements coronaires majeurs, d’ailleurs seulement démontrée avec les β-bloquants dans le post-infarctus [4-6]. C’est dans ce contexte que le concept d’une nouvelle molécule, l’ivabradine (Procoralan®), capable de réduire de façon sélective la fréquence cardiaque, apparaît comme particulièrement prometteur.

Fréquence cardiaque et cardiopathies ischémiques

La fréquence cardiaque est le facteur hémodynamique le plus important de la consommation d’O2 myocardique [7, 8]. La durée de la diastole joue un rôle d’autant plus critique pour la perfusion myocardique que la réserve de vasodilatation coronaire en aval d’une sténose est limitée. L’accélération de la fréquence cardiaque contribue au déclenchement ou à l’aggravation de la plupart des épisodes d’ischémie myocardique en augmentant la consommation d’O2 et en réduisant le temps de perfusion myocardiques, voire en induisant une vasoconstriction coronaire aggravant les conséquences hémodynamiques d’une sténose athéromateuse, comme cela a été montré chez des patients coronariens soumis à une stimulation auriculaire rapide [9]. De plus, la tachycardie est le facteur le plus délétère d’une stimulation sympathique sur le coeur ischémique [10]. Inversement, on peut attendre une puissante activité anti-ischémique d’une réduction sélective de la fréquence cardiaque, capable de diminuer la consommation d’O2 myocardique, d’augmenter le temps de perfusion diastolique et de prévenir la survenue d’une vasoconstriction coronaire dépendante de la fréquence. La réduction de la fréquence cardiaque apparaît d’ailleurs essentielle à l’activité anti-ischémique des β-bloquants [11].

De surcroît, l’augmentation chronique de la fréquence cardiaque est un facteur prédictif de mortalité chez les coronariens comme dans la population générale [12-18]. Inversement, la réduction de la mortalité observée dans les cardiopathies ischémiques ou l’insuffisance cardiaque avec les β-bloquants, certains inhibiteurs calciques et l’amiodarone, est attribuée au ralentissement de la fréquence cardiaque qu’ils entraînent [19-23].

Différents mécanismes ont été invoqués pour expliquer le lien entre la fréquence cardiaque et la mortalité des cardiopathies ischémiques : relation inverse entre niveau de fréquence cardiaque et seuil de fibrillation ventriculaire [24, 25], rôle aggravant d’une augmentation chronique de la fréquence cardiaque sur le développement des lésions d’athérosclérose chez l’animal [26-28] comme chez l’homme [29, 30], implication dans le déclenchement des ruptures des plaques d’athérosclérose coronaires par les modifications hémodynamiques liées à la tachycardie [31].

Enfin, la réduction de la fréquence cardiaque peut faciliter le développement d’une angiogenèse coronaire chez l’animal [32-34], ainsi que celui d’une circulation collatérale coronaire chez l’homme [35] qui joue un rôle majeur sur le pronostic.

Courant pacemakerIf  et réduction sélective de la fréquence cardiaque

Le mécanisme fondamental à l’origine de l’activité électrique spontanée des cellules pacemakers du noeud sinusal cardiaque est la dépolarisation diastolique spontanée qui amène le potentiel de membrane de sa valeur maximale, en fin de repolarisation d’un potentiel d’action, jusqu’à la valeur seuil déclenchant un nouveau potentiel d’action. Cette activité spontanée, transmise ensuite à l’ensemble du coeur par le tissu de conduction, subit l’influence du système nerveux autonome. Le courant If est le courant majeur impliqué dans la dépolarisation spontanée diastolique des cellules pacemaker et est régulé de façon directe par l’AMPc [36-38]. Une stimulation β-adrénergique, en augmentant la concentration en AMPc intracellulaire, augmente le courant If et la pente de dépolarisation diastolique, ce qui diminue le temps de diastole et accélère la fréquence cardiaque. Une stimulation vagale induit des effets opposés et ralentit la fréquence cardiaque en augmentant le temps de diastole. L’inhibition directe du courant If est donc une cible idéale pour réduire de façon sélective tant la fréquence de repos que son accélération, notamment lors d’une augmentation du tonus sympathique.

Ces données ont conduit l’Institut de Recherches Servier à identifier un produit capable de réduire de façon sélective la fréquence cardiaque, via l’inhibition du courant pacemakerIf, et donc dénué des effets hémodynamiques potentiellement délétères des β-bloquants (effet inotrope négatif et démasquage d’une vasoconstriction coronaire d’origine α-adrénergique [39, 40]) ou des inhibiteurs calciques (effet inotrope négatif et/ou vasodilatateur). Les objectifs étaient : (1) d’exercer un puissant effet anti-ischémique dans les cardiopathies ischémiques, qu’elles soient aiguës ou chroniques, avec ou sans insuffisance cardiaque aiguë ou chronique ; (2) d’améliorer le pronostic à long terme des cardiopathies ischémiques par les effets bénéfiques attribués à la réduction chronique de la fréquence cardiaque.

Sélection de l’ivabradine (Procoralan®)

Le criblage d’une série de composés benzocycloalkanes a montré que les dérivés benzocyclobutanes ou indanes étaient les plus à même de réduire, à faibles concentrations (µM), la fréquence de l’activité spontanée d’oreillettes droites isolées de rat, de diminuer la pente de dépolarisation diastolique lente du potentiel d’action de préparations sino-auriculaires de lapin et de réduire la fréquence cardiaque de rats vigiles. Les composés indanes, allongeant de façon importante la durée de potentiels d’action de préparations ventriculaires, furent écartés en raison du risque potentiel d’induction de torsades de pointe.

Le composé racémique benzocyclobutane, S 15544, fut retenu en raison de ses effets très inférieurs sur la durée du potentiel d’action de muscle papillaire de cobaye par rapport à ceux des dérivés indanes. Ses deux isomères, S 16257, isomère (+) de configuration absolue S, et son inverse optique (-), S 16260, furent séparés pour analyser leur activité pharmacologique [41]. L’étude électrophysiologique in vitro a montré l’équipotence de ces isomères pour réduire l’activité électrique spontanée de préparations sino-auriculaires de lapin, mais une meilleure sélectivité électrophysiologique du S 16257, qui induisait des effets minimes sur la durée du potentiel d’action de préparations de muscle papillaire de cobaye et de fibre de Purkinje de lapin, contrairement au S 16260 (Figure 1). Ces données ont été confirmées in vivo chez le porc anesthésié (Figure 2), montrant l’équipotence des deux isomères à réduire la fréquence cardiaque, et l’absence d’effet du S 16257 sur l’intervalle QT de l’électrocardiogramme, corrigé de la fréquence cardiaque (QTc), contrairement au S 16260 qui allongeait de façon dose-dépendante le QTc, témoignant d’un effet direct sur la repolarisation ventriculaire.

Figure 1

Effets du S 16257 et du S 16260 [isomères optiques du (±) S 15544] sur le potentiel d’action d’une préparation sino-auriculaire de lapin, d’un muscle papillaire de cobaye et d’une fibre de Purkinje de lapin.

Effets du S 16257 et du S 16260 [isomères optiques du (±) S 15544] sur le potentiel d’action d’une préparation sino-auriculaire de lapin, d’un muscle papillaire de cobaye et d’une fibre de Purkinje de lapin.

Les flèches indiquent l’évolution des potentiels d’action après 30 minutes d’incubation d’une concentration de 3310-6 M des produits (modifiée à partir de [43]).

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Figure 2

Comparaison des effets du S 16257 et du S 16260 sur la fréquence cardiaque (FC) et l’espace QTc (espace QT corrigé de la fréquence cardiaque) après administration par voie IV, de doses cumulées de 0,03 à 1 mg/kg, chez le porc anesthésié.

Comparaison des effets du S 16257 et du S 16260 sur la fréquence cardiaque (FC) et l’espace QTc (espace QT corrigé de la fréquence cardiaque) après administration par voie IV, de doses cumulées de 0,03 à 1 mg/kg, chez le porc anesthésié.

Les données représentent les moyennes ± ESM (n = 10 par groupe).

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Cette différence majeure, laissant prévoir une sécurité d’emploi insuffisante pour le S 16260, ou pour le composé racémique S 15544 le contenant, a conduit à privilégier l’étude du S 16257 pour la suite de l’exploration préclinique. Ce produit sélectionné pour le développement clinique est devenu l’ivabradine (Procoralan®) dont la formule est : [3-(3-{[((7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4,2,0]octa-1,3,5-trien-7-yl) methyl]methylamino}propyl) -1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-one].

Caractéristiques pharmacologiques de l’ivabradine (Procoralan®)

Études in vitro

Réduction directe et sélective de l’activité pacemaker cardiaque

Oreillette droite isolée de rat

L’ivabradine ralentit la fréquence des battements spontanés d’oreillettes droites isolées de rat, de façon dépendante de la concentration et très progressive. Le maximum d’effet observé trois heures après application de concentrations uniques de produit, allant de 5,6x10- 8 à 5,6x10- 7 M, a permis le calcul d’une IC30 (concentration réduisant de 30 % la fréquence initiale) à 1,9 10- 7 M, très inférieure à celle calculée dans un protocole de criblage initial utilisant des concentrations cumulatives appliquées toutes les 30 minutes (2,1x10- 6 M). Cet effet ne dépend pas d’une stimulation des récepteurs muscariniques car il n’est pas modifié en présence d’atropine (10- 7 M). L’ivabradine n’inhibe pas les récepteurs β-adrénergiques. En effet, l’ivabradine (3x10- 6 M) réduit la fréquence de base des préparations et limite leur accélération induite par des concentrations croissantes d’isoprénaline (10- 9 à 5,5x10- 8 M) sans en modifier l’EC50 (concentration induisant 50 % de l’effet maximum) contrairement à un β-bloquant. Ces données ont été confirmées par des études de liaison qui ont montré l’absence d’affinité de l’ivabradine pour les récepteurs muscariniques et β-adrénergiques.

Études électrophysiologiques sur préparations multicellulaires cardiaques

Noeud sinusal de lapin

L’ivabradine ralentit, de façon concentration-dépendante, l’activité électrique spontanée de préparations sino-auriculaires de lapin, entraînant une réduction de la fréquence de déclenchement spontané des potentiels d’action de 23,8 % ± 3.9 %, 40 minutes après l’application d’une concentration de 3x10- 6 M [42]. Cet effet dépend entièrement d’une réduction de la pente de dépolarisation diastolique, sans modification du potentiel maximal diastolique ni du potentiel seuil à partir duquel se déclenche les potentiels d’action. L’ivabradine ne modifie pas l’amplitude du potentiel d’action et n’induit qu’un effet minime sur sa durée [42, 43].

Préparations ventriculaires entraînées à fréquence constante

Sur des muscles papillaires de cobaye stimulés à 1 Hz, des concentrations croissantes d’ivabradine induisent un discret allongement de la durée du potentiel d’action (Figure 1), maximum à 3x10- 6 M (+9,0 % ± 0,9 % à 90 % de repolarisation), sans modification de ses autres paramètres [42]. Sur des fibres de Purkinje de lapin, très sensibles aux produits qui augmentent la durée du potentiel d’action, d’autant plus qu’elles sont entraînées à fréquence très lente (0,25 Hz), l’ivabradine (3x10- 6 M), n’induit qu’une faible augmentation de la durée de repolarisation (Figure 1). L’absence d’effet de concentrations micromolaires d’ivabradine sur la phase de plateau du potentiel d’action de ces deux préparations et sur la tension développée par les muscles papillaires, mesurée parallèlement à leur activité électrique, tout comme son absence d’effet inotrope négatif sur des oreillettes gauches de rat, isolées et stimulées, et d’effet relaxant sur des aortes de rat contractées par le KCl (80 mM), permettent de conclure à son absence d’effet inhibiteur calcique.

Inhibition sélective du courant If

L’effet d’ivabradine a été évalué en patch clamp sur les différents courants ioniques impliqués dans l’activité pacemaker du noeud sinusal [44].

Courant If

Le courant If, a été enregistré en patch clamp sur des cellules de noeud sinusal de lapin en configuration de cellule entière. L’ivabradine inhibe le courant If de façon « utilisation-dépendante » sans en modifier la courbe d’activation en fonction du potentiel. Cet effet est concentration-dépendant (Figure 3), avec une IC50 à 2,2x10- 6 M [45].

Figure 3

Inhibition concentration-dépendante du courant If de cellules isolées de noeud sinusal de lapin.

Inhibition concentration-dépendante du courant If de cellules isolées de noeud sinusal de lapin.

A. Tracés de courant If témoin et inhibé par des concentrations croissantes d’ivabradine. B. Courbe d’inhibition concentration-dépendante de If (IC50 = 2.2x10- 6 M) (modifiée à partir de [45]).

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Courants ICa,T, ICa, L et IKr

L’ivabradine, à la forte concentration de 10- 5 M, ne modifie pas le courant calcique de type T (ICa, T), induit une diminution de 18,1 % ± 0,7 % du courant calcique de type L (ICa, L). Aucun effet n’est observé sur le courant potassique IKr à la concentration de 3x10‑ 6 M, alors qu’une diminution de 16,3 % ± 1,2 % est induite à 10- 5 M. L’ivabradine inhibe donc le courant pacemaker If de façon sélective aux concentrations micromolaires [45].

Études in vivo

Réduction de la fréquence cardiaque chez le rat vigile

L’administration unique de l’ivabradine par voie orale chez des rats Wistar induit une réduction dose-dépendante de la fréquence cardiaque sans modification de la pression artérielle moyenne. L’effet maximal, qui se maintient au moins six heures, est respectivement de - 14,1 % ± 3,0 % et - 22,0 % ± 4,7 % aux doses de 1,5 et 6 mg/kg.

L’administration répétée d’ivabradine (3 mg/kg) par voie orale, une fois par jour pendant six jours, a été étudiée chez le rat Wistar dont la fréquence cardiaque et la pression artérielle ont été suivis par télémétrie. Dès J1, l’ivabradine réduit la fréquence cardiaque de façon significative au bout de deux heures par rapport au groupe témoin (véhicule = eau distillée) et maximale après quatre heures (- 15,0 % ± 1,3 %). Cet effet, limitant la tachycardie nocturne de ces animaux, reste significatif 12 heures après administration par rapport au groupe témoin (Figure 4). Cette activité reste inchangée après six jours de traitement et ne s’accompagne pas de modification de la pression artérielle moyenne.

Figure 4

Réduction de la fréquence cardiaque (FC) après administration répétée par voie orale d’ivabradine (3 mg/kg/jour) chez des rats vigiles pendant six jours.

Réduction de la fréquence cardiaque (FC) après administration répétée par voie orale d’ivabradine (3 mg/kg/jour) chez des rats vigiles pendant six jours.

Les données représentent les variations en pourcentage à partir des valeurs avant traitement et sont exprimées en moyennes ± ESM (n = 12 par groupe).

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Étude hémodynamique chez le porc anesthésié

Chez le porc Large-White anesthésié, l’ivabradine, administrée par voie IV en doses cumulées (0,03, 0,1, 0,3 et 1 mg/kg) toutes les 30 minutes, réduit la fréquence cardiaque de façon significative par rapport aux témoins et dose-dépendante (de ‑ 15,7 % ± 3,0 % à ‑ 36,8 % ± 4,1 % aux doses de 0,1 mg/kg et 1 mg/kg, respectivement). Cet effet maximal se maintient pendant les 30 minutes d’observation après chaque dose. L’ivabradine n’induit à aucune des doses, par rapport au groupe témoin, de modification significative de la pression artérielle moyenne ou de la contractilité myocardique ni d’allongement significatif de l’intervalle PR ou de l’espace QTc (Figure 2) [43].

La consommation d’O2 myocardique est réduite de façon dose-dépendante (de ‑ 11,7 % ± 4,7 % et ‑ 31,6 % ± 6,9 % aux doses de 0,1 mg/kg et 1 mg/kg, respectivement) sans modification du rapport apport d’O2 sur consommation d’O2, prouvant l’absence d’effet direct sur le tonus vasomoteur coronaire.

Effets hémodynamiques systémiques et coronaires chez le chien au repos et à l’exercice

Les effets hémodynamiques sur la circulation coronaire de l’ivabradine (0,5 mg/kg IV) et du propranolol (1 mg/kg IV) ont été comparés chez le chien au repos et à l’exercice [46]. Tous deux réduisent de façon comparable la fréquence cardiaque de repos et la tachycardie d’effort. Le propranolol diminue la contractilité de repos et limite sévèrement son augmentation lors de l’exercice, alors que l’ivabradine ne modifie pas la contractilité au repos et la faible réduction de son augmentation à l’exercice est liée à la réduction de la fréquence cardiaque, puisqu’elle disparaît lorsque la fréquence cardiaque est maintenue constante par stimulation auriculaire. Le propranolol réduit la vasodilatation coronaire normale induite par l’exercice et provoque une diminution du diamètre coronaire artériel contrairement à l’augmentation de diamètre observée lors d’un exercice contrôle. Ces effets persistent sous stimulation auriculaire et peuvent être attribués à un démasquage du tonus vasoconstricteur α-adrénergique en présence du blocage β-adrénergique [39-40]. L’ivabradine, au contraire, respecte la vasodilatation coronaire induite par l’exercice et préserve une augmentation du diamètre coronaire dont l’atténuation par rapport à un exercice témoin est liée à l’effet sur la fréquence cardiaque. Enfin, l’ivabradine ne modifie pas l’augmentation du débit cardiaque et du volume d’éjection systolique induite par l’exercice, alors que le propranolol les réduit.

Effet anti-ischémique chez le porc à l’exercice

Les effets de l’ivabradine et du propranolol ont été comparés sur un modèle d’ischémie myocardique régionale, induite par l’exercice sur tapis roulant, chez le micro-porc Yucatan porteur d’une sténose fixe de l’artère coronaire interventriculaire antérieure [47]. Le degré d’ischémie myocardique a été évalué par le décalage du segment ST d’électrocardiogrammes locaux et le dysfonctionnement contractile myocardique, mesurés à l’aide de cristaux à ultrasons implantés dans le myocarde post-sténotique. Dans ce modèle, l’ivabradine et le propranolol réduisent de façon comparable la fréquence cardiaque au repos et à l’exercice (Figure 5), sans modifier la pression artérielle moyenne. Contrairement à l’ivabradine, le propranolol diminue de façon significative la contractilité myocardique globale (LVdP/dt) au repos et à l’exercice. Si, lors de l’exercice, les deux produits réduisent de façon significative et comparable (˜80 %) le décalage du segment ST dans la zone irriguée par l’artère coronaire sténosée, l’ivabradine préserve de façon significativement supérieure au propranolol la contractilité myocardique régionale (Figure 6). L’ivabradine prévient en effet totalement la diminution de la contractilité myocardique de la zone ischémique, observée lors des exercices témoins et après traitement par véhicule, contrairement au propranolol qui laisse persister un dysfonctionnement contractile significatif, bien que réduit par rapport aux exercices après traitement par véhicule.

Figure 5

Modèle d’ischémie myocardique induite par l’exercice chez le porc.

Modèle d’ischémie myocardique induite par l’exercice chez le porc.

Comparaison des effets de l’ivabradine (5 mg/kg, par voie orale), du propranolol (5 mg/kg, par voie orale) et de leur véhicule sur la fréquence cardiaque et la LVdP/dt au repos et lors d’un exercice réalisé trois heures après traitements. Les données sont exprimées en moyennes ± ESM (n = 5). L’analyse statistique a été réalisée à l’aide d’une analyse de variance à deux facteurs (traitement/période) avec mesures répétées sur les deux facteurs, suivie par un test de Newman-Keuls. *p < 0,05, ***p < 0,001 : significativité versus véhicule (modifiée à partir de [47]).

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Figure 6

Modèle d’ischémie myocardique induite par l’exercice chez le porc.

Modèle d’ischémie myocardique induite par l’exercice chez le porc.

Comparaison des effets d’ivabradine (5 mg/kg, par voie orale), du propranolol (5 mg/kg, par voie orale) et de leur véhicule sur le décalage du segment ST et la contractilité régionale du myocarde post-sténotique lors d’un exercice réalisé 3 heures après traitements. Les données sont exprimées en moyennes ± ESM (n = 5). L’analyse statistique a été réalisée à l’aide d’une analyse de variance à deux facteurs (traitement 3 période) avec mesures répétées sur les deux facteurs, suivie par un test de Newman-Keuls. *p < 0,05, ***p < 0,001 : significativité versus exercice après traitement avec véhicule ; #p < 0,05 : significativité versus exercice après traitement avec propranolol ; ++p < 0,01, +++p < 0,001 : significativité entre les valeurs au repos et pendant l’exercice [47].

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Conclusions

Les propriétés décrites pour l’ivabradine lors des études précliniques ont été confirmées chez l’homme, notamment : (1) sa sélectivité électrophysiologique qui, par inhibition du courant If du noeud sinusal, permet de réduire la fréquence cardiaque sans modifier la conduction auriculo-ventriculaire et la repolarisation ventriculaire [48] ; (2) sa sélectivité hémodynamique permettant le maintien de la fraction d’éjection chez des patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche [49] ; (3) son activité de prévention de l’ischémie myocardique induite par l’exercice chez des patients présentant un angor stable [50], d’un niveau comparable à celui d’un β-bloquant [51].

Au-delà de la prévention de l’ischémie d’effort, démontrée dans l’angor stable, le bénéfice de l’ivabradine est attendu dans les formes aiguës d’ischémie myocardique (angor instable, infarctus du myocarde) et dans le post-infarctus, tout particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque aiguë ou chronique, comme le suggère des résultats dans un modèle d’insuffisance cardiaque d’origine ischémique chez le rat [52]. Par ailleurs, le courant If, normalement seulement détectable au niveau du tissu nodal, peut être exprimé au niveau de cellules ventriculaires de coeurs en insuffisance cardiaque [53] où il pourrait représenter un mécanisme arythmogène dont l’inhibition par ivabradine pourrait être bénéfique.

Enfin, le défi majeur pour l’ivabradine est de démontrer, par les grands essais cliniques en cours, sa capacité à améliorer le pronostic des cardiopathies ischémiques en réduisant la mortalité et la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs, en prévenant l’ischémie myocardique, en limitant la progression et les complications de l’athérosclérose, en renforçant le développement de la circulation coronaire collatérale, en améliorant le remodelage cardiaque et en inhibant certains mécanismes arythmogènes.

Appendices