À la recherche d’un rôle de la dopamine dans la maladie de Huntington Role of dopamine in Huntington’s disease

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative caractérisée par l’apparition progressive de mouvements involontaires de type choréique, des troubles de l’équilibre et des désordres psychiatriques qui apparaissent progressivement. L’issue en est fatale entre 15 et 20 ans après l’apparition des premiers symptômes. Cette maladie héréditaire dominante autosomique est due à la présence anormale de répétitions CAG, codant la glutamine (polyQ), au niveau du gène IT15 qui code la huntingtine [1]. La pathogénie de la MH semble liée à la fois à une perte de fonction de la huntingtine normale et à une toxicité liée à la mutation. Si le rôle précis de la huntingtine normale demeure mal connu - elle a été impliquée dans de multiples fonctions dont la régulation de la transcription, le trafic cellulaire, l’assemblage protéique - elle joue un rôle important dans la neurogenèse au cours du développement. La mutation (polyQ-Htt) induisant des changements de conformation, la huntingtine peut alors être clivée par des caspases, ce qui donne naissance à des fragments amino-terminaux qui s’accumulent pour former des agrégats intraneuronaux insolubles dans les neurites, le cytoplasme et le noyau des cellules. Certains auteurs pensent que ces agrégats sont toxiques parce qu’ils bloquent des fonctions cellulaires vitales : transport axonal, régulation de la transcription de gènes de survie [2-4]. D’autres suggèrent qu’ils sont neuroprotecteurs, et constituent une forme de protection de la cellule contre la toxicité de la forme soluble de polyQ-Htt [5]. Quoi qu’il en soit, ces agrégats représentent la « signature » d’une souffrance neuronale. Il n’existe aucun traitement de la MH à l’heure actuelle. Une voie d’investigation thérapeutique peut être développée sur la base d’une observation neuropathologique importante, à savoir la vulnérabilité particulière d’une région cérébrale donnée : le noyau caudé (le putamen et le noyau caudé forment une unité fonctionnelle qui correspond au striatum) [6]. Ainsi, bien que la polyQ-Htt soit exprimée de façon ubiquitaire dans le cerveau, seuls les neurones striataux (et parmi ceux-ci, une catégorie de neurones dits « épineux ») dégénèrent dans la MH, tout au moins aux stades les plus précoces de la maladie. Nous avons émis l’hypothèse selon laquelle une sensibilité accrue du noyau caudé dans la MH pouvait être liée aux propriétés neuro-anatomiques de cette région cérébrale, à savoir une dense innervation dopaminergique (DA) issue du mésencéphale. La DA est un neuromodulateur important pour de nombreuses fonctions physiologiques, telles que le contrôle de la coordination motrice, de l’humeur, et les processus d’apprentissage liés à la récompense. Toutefois, sous certaines conditions, libérée ou administrée à forte concentration, la DA peut avoir un effet neurotoxique, in vitro ou in vivo [7]. C’est le cas, par exemple, lorsque de trop fortes doses d’amphétamine (un agoniste indirect de la DA) sont administrées chez l’animal. Des souris génétiquement modifiées qui n’expriment plus le transporteur de la DA (DAT), une protéine qui régule les taux de DA dans le striatum, présentent une dégénérescence spontanée des cellules striatales au cours du vieillissement [8]. De plus, il existe une corrélation directe, chez l’homme, entre la sévérité et l’évolution des symptômes et le gradient dorso-latéral de la concentration en DA [9]. Quelques-uns des effets neurotoxiques de la DA ont été étudiés en relation avec les altérations du métabolisme de l’oxygène et l’on sait que la DA peut s’auto-oxyder spontanément in vitro, ou sous l’influence d’une réaction catalysée par des enzymes in vivo, formant ainsi des radicaux libres. De cette façon, la DA à forte dose (500 µm) permet l’activation d’une voie de signalisation intracellulaire pro-apoptotique, la voie des JNK (cJun N-terminal kinase) qui s’avère déterminante pour induire la mort des neurones …