ATP1A2 : un facteur essentiel dans la migraine hémiplégique familiale ATP1A2 : a key player in familial hemiplegic migraine

Il est communément admis que la migraine présente une forte composante génétique. À cet égard, des travaux récents qui ont établi que des formes autosomiques rares de migraine avec aura, migraine hémiplégique familiale (FHM), sont associées à des mutations faux-sens dans au moins deux gènes, ont ouvert de nouvelles perspectives sur la physiologie de la migraine. Ces deux gènes, CACNA1A qui code la sous-unité α1 du canal neuronal de Ca²⁺ sensible au voltage (Ca_V2.1) et ATP1A2 qui code l’isoforme α2 de la Na,K-ATPase sont impliqués dans la FHM1 et la FHM2 respectivement. À eux deux, ils répondent à la plupart des cas de FHM [1]. Récemment néanmoins, une mutation faux-sens (G1489K) dans le gène SCN1A du canal ionique du Na⁺ dépendant du voltage neuronal a également été signalée [2]. Il est probable que, considérées conjointement, la FHM et peut-être d’autres formes de migraine résultent d’une déficience du transport normal de cations. Cet article discute la nature des altérations fonctionnelles susceptibles de justifier le phénotype de la FHM2. La Na,K-ATPase catalyse l’échange électrogène, réglé par l’ATP, de trois ions Na⁺_CYT contre deux ions K⁺_EXT à travers la membrane plasmique de presque toutes les cellules animales ; elle est essentielle à l’entretien des gradients électrochimiques de cations alcalins qui sont abolis par les canaux ioniques dans la propagation des potentiels d’action [3, 4]. Cette pompe comprend une grande (˜110 kDa) sous-unité catalytique α qui possède 10 segments transmembranaires et une sous-unité β plus petite, hautement glycosylée, qui assure le repliement et l’ancrage appropriés de la sous-unité α dans la membrane. Quatre isoformes de α et trois de β ont été décrites jusqu’ici ; elles sont distribuées de manière tissu- et développement-dépendante. Chez les mammifères adultes, α2 se trouve principalement dans le muscle squelettique et le cerveau, en particulier dans les cellules gliales, et dans une moindre mesure dans le coeur, les adipocytes et l’oeil. La Figure 1 illustre un cycle de réaction abrégé de la Na,K-ATPase qui, comme toutes les pompes de type P, implique des transitions de conformation des formes déphospho- et phosphorylées de l’enzyme. Jusqu’ici, plus de 20 allèles du gène α2 ont été relevés chez les membres de familles où sévit la FHM2 (Figure 2). La plupart des allèles sont des mutations faux-sens et, parmi eux, au moins neuf sont bien identifiés ; les autres allèles candidats attendent validation. L’analyse fonctionnelle des deux premières mutations rapportées, L764P et W887R [5], suggérait que la maladie résulte d’une haplo-insuffisance puisque ces mutants sont inactifs comme en témoigne leur incapacité à soutenir la croissance de cellules mammifères en culture. Depuis, nous avons clairement montré qu’au moins trois autres mutants, T345A, R689Q et M731T, sont fonctionnels et soutiennent la croissance cellulaire, mais affichent une cinétique altérée [6, 7]. Ainsi, l’ADNc des formes résistantes à l’ouabaïne des mutants a été introduit dans des cellules HeLa cultivées en présence d’ouabaïne à 1µM afin d’inhiber l’activité de la pompe endogène humaine. De même que la forme de type sauvage, celles des mutants soutiennent la croissance des cellules HeLa suggérant que le phénotype de croissance, en présence de ouabaïne [5], n’est pas suffisant pour distinguer les allèles pathogéniques. Nous avons alors procédé à une analyse cinétique détaillée. Nos résultats montrent que le mutant FHM2 T345A possède un taux de croissance et un renouvellement catalytique similaire à ceux de α2 de type sauvage. L'analyse d'autres paramètres cinétiques [6] suggère que la baisse d’affinité pour le K⁺ (doublement de K_0.5(K)) reflète une augmentation du délestage de K⁺via les réactions E₂.2[K]→E_{1 …}