Pour maigrir, faisons de la bile To lose weight, let us make bile

L’obésité est devenu un problème majeur de santé publique lié entre autres à la multitude des complications qu’elle engendre (par exemple, le diabète de type 2). Son développement est la conséquence de variations rapides et récentes de l’environnement nutritionnel et social. D’un point de vue énergétique, les causes de l’obésité sont simples. Si l’on a stocké des calories sous forme d’acides gras dans le tissu adipeux, c’est que, pendant une période plus ou moins longue, les apports caloriques (alimentation) ont dépassé les dépenses. Les dépenses peuvent être schématiquement divisées en une partie incompressible (métabolisme de base) liée au fonctionnement obligatoire de nos cellules, et une partie variable, dépendante de paramètres comme l’absorption de nourriture (thermogenèse post-prandiale), l’activité physique et l’adaptation aux conditions climatiques. Si l’on veut maigrir, il faut donc jouer sur l’un ou l’autre des plateaux de la balance énergétique, les entrées ou les sorties. Augmenter l’activité physique se révèle pour la plupart des obèses très difficile. Peut-on alors envisager d’augmenter « artificiellement » la dépense énergétique (maigrir en regardant son émission préférée…) ? Dans la cellule, la production d’énergie chimique sous forme d’ATP s’effectue dans la chaîne respiratoire des mitochondries. La chaîne respiratoire oxyde les coenzymes réduits provenant de l’utilisation des substrats énergétiques (Figure 1) et pompe des protons à l’extérieur de la matrice mitochondriale. L’énergie créée par le gradient de protons sert ensuite à synthétiser de l’ATP (la monnaie énergétique cellulaire) à partir d’ADP, grâce à l’ATP synthase qui peut être considérée comme un dissipateur du gradient de protons puisqu’elle permet le retour des protons dans la matrice mitochondriale. Il existe un couplage très étroit entre l’activité de la chaîne respiratoire et la synthèse d’ATP. L’ATP ne peut se former que si la chaîne respiratoire fonctionne et crée un gradient de protons. La chaîne respiratoire ne peut fonctionner que si de l’ADP est transformé en ATP, en d’autres termes uniquement lorsque l’ATP ayant été consommé, il a engendré de l’ADP. Donc pour maigrir, il faut consommer beaucoup d’ATP, comme lors d’un exercice musculaire, afin d’oxyder des substrats. Et si l’on pouvait « découpler » le système chaîne respiratoire/synthèse d’ATP ? Il existe un système naturel de découplage dans les mitochondries d’un tissu adipeux particulier, le tissu adipeux brun, localisé en général autour des grosses artères et au niveau interscapulaire. Très riche en mitochondries, il possède des vacuoles lipidiques multiloculaires. Dans ce tissu, une protéine spécifique appelée UCP1 (uncoupling protein 1) insérée dans la membrane mitochondriale permet aux protons de rentrer dans la matrice (Figure 1) [1]. La chaîne respiratoire fonctionne alors en oxydant les cofacteurs réduits provenant de la β-oxydation des acides gras, sans produire d’ATP mais en convertissant l’énergie chimique en chaleur. Ce système est effectivement spécialisé dans la production de chaleur et on le retrouve en général chez les jeunes mammifères (y compris chez le nouveau-né humain) chez lesquels le rapport surface/volume rend difficile le maintien de l’homéostasie thermique. Le tissu adipeux brun disparaît chez l’adulte sauf chez les rongeurs et les mammifères hibernants. Ce découplage naturel est activé par le système sympathique en cas de stress lié au froid. Les hormones thyroïdiennes le stimulent également et l’on peut souligner que l’activation sympathique augmente dans le tissu adipeux brun l’expression d’une 5’-désiodinase de type 2 qui convertit la thyroxine (T4) en tri-iodothyronine (T3) active. Dans un article publié dans Nature [2], le groupe de J. Auwerx met en évidence une manière totalement inattendue d’activer le découplage mitochondrial dans le tissu adipeux brun de rongeurs, en utilisant un acide biliaire ajouté à la nourriture des animaux. Les acides biliaires - acide cholique et acide …