Un réseau qui donne du relief à l’hypophyse A 3D cell network which brings out relief in the pituitary gland

L’hypophyse antérieure constitue la glande maîtresse de notre système endocrine. À ce titre, elle synthétise et sécrète dans la circulation générale plusieurs hormones essentielles à un grand nombre de fonctions physiologiques aussi importantes que la croissance et le métabolisme (GH et TSH), la reproduction et la lactation (LH, FSH, PRL) ou encore le stress (ACTH). Comme pour la plupart des systèmes endocrines, l’efficacité d’action de ces hormones dépend largement de leur profil de sécrétion au cours du temps. La prise de conscience de cette donnée temporelle représente une avancée majeure en endocrinologie médicale. Ainsi, l’injection d’une dose unique et massive d’hormone de croissance (GH) est nettement moins efficace pour le traitement de certains déficits de croissance que des injections multiples de doses faibles, mimant le rythme de sécrétion endogène de GH [1, 2]. Quels mécanismes sont mis en oeuvre par notre organisme pour donner à l’hypophyse son caractère pulsatile, essentiel à son efficacité ? Depuis la période riche en événements scientifiques des années 1950-1970 [3], nous savons que l’hypothalamus contrôle les sécrétions hypophysaires par des neuro-hormones libérées de façon pulsatile dans le système porte hypothalamo-hypophysaire. Par exemple, le rythme de GH résulte probablement des sécrétions anti-parallèles de neuro-hormones activatrice (GHRH) et inhibitrice (SRIF) [4]. Cependant, si l’hypothalamus impose un certain tempo aux sécrétions hypophysaires, un phénomène d’intégration dans l’hypophyse joue vraisemblablement un grand rôle dans l’amplitude des pics hormonaux qui ne peut être expliquée par la simple somme des activités unitaires. Dans une étude récente [5], nous avons montré que les cellules somatotropes (sécrétant la GH) de l’hypophyse peuvent communiquer via un réseau anatomique câblant toute la glande. Des travaux princeps des histologistes ayant identifié les différents types endocrines et non endocrines de l’hypophyse [6, 7], nous avons hérité une image plane de la glande, dans laquelle les cellules endocrines sont dispersées au sein du parenchyme, sans apparente organisation. Grâce à la microscopie à excitation 2-photons, qui permet une exploration en profondeur des tissus biologiques [8], nous avons étudié la distribution en 3D des cellules somatotropes dans l’hypophyse de souris exprimant une protéine fluorescente (GFP) sous contrôle du promoteur du gène de la GH [9]. Ces cellules GH-GFP, apparemment réparties au hasard dans le plan, apparaissent en fait liées les unes aux autres dans la profondeur de la glande. Elles forment ainsi un vaste « squelette endocrine » dont l’existence demeurait insoupçonnée jusqu’alors [5] (Figure 1). Bien loin d’être le fruit du hasard, l’architecture de ce réseau GH-GFP est reproductible d’un animal à l’autre. Par exemple, chez les souris mâles, les cellules GH-GFP sont réparties sur de longues lignes cellulaires dans la partie médiane de l’hypophyse alors qu’elles se regroupent en amas denses dans les zones latérales. Ce caractère stéréotypé suggère la robustesse de l’architecture du réseau GH-GFP, par ailleurs démontrée par la présence de cadhérines - protéines impliquées dans la formation des jonctions adhérentes - entre les cellules GH-GFP. Malgré sa structure robuste, cet édifice cellulaire n’est pas figé au cours de la vie de l’animal et fait même preuve d’une réelle plasticité en fonction de la demande en GH. En effet, les amas GH-GFP des zones latérales n’apparaissent chez les souris mâles qu’au moment de la maturation sexuelle, lorsque la sécrétion de GH et la croissance corporelle sont à leur maximum. Après cette phase aiguë, le système reprend une organisation similaire à celle observée lors des premières étapes post-natales. Cette plasticité architecturale est absente dans la glande d’animaux castrés avant la puberté. Ces animaux présentent par ailleurs un déficit de croissance bien que la densité moyenne de cellules GH-GFP soit la même que chez les animaux témoins. …