Le RF9, un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs du neuropeptide FF, prévient le développement de la tolérance aux opiacés RF9, a powerful and selective antagonist of the neuropeptide FF receptors, prevents the development of the tolerance to opioids

Les neuropeptides FF et AF sont deux peptides mammifères issus du même gène. Ils font partie de la famille des peptides RFamides qui présentent tous la séquence Arg-Phe-NH₂ à leur extrémité carboxyterminale et ont comme cibles deux récepteurs couplés aux protéines G, appelés NPFF1R et NPFF2R [1]. Ces deux peptides ont été impliqués dans la régulation de nombreux processus physiologiques, comme la libération d’insuline, la prise alimentaire, la mémoire et la pression sanguine [2]. De plus, plusieurs études suggèrent que ces peptides sont impliqués dans le contrôle de la nociception et dans la modulation de l’analgésie induite par les opiacés [3, 4]. Les traitements chroniques par les opiacés produisent plusieurs effets secondaires, y compris le développement d’une tolérance aux effets analgésiques, qui conduit à augmenter les doses pour soulager la douleur. Il a été envisagé que la désensibilisation et la dégradation (down regulation) des récepteurs opioïdes représenteraient l’une des bases moléculaires importantes sous-tendant ce phénomène. Une hypothèse alternative propose que la stimulation prolongée des récepteurs opioïdes déclencherait secondairement la stimulation de systèmes anti-opioïdes qui, en retour, provoquerait une hyperalgésie, diminuant ainsi l’effet initial de l’opiacé. Ce phénomène a été mis en évidence, in vivo, chez les rongeurs [5]. Chez l’homme, plusieurs publications indiquent que les traitements chroniques par les opiacés peuvent être associés à de l’hyperalgésie [6, 7]. Une augmentation de la sensibilité à la douleur a également été décrite chez les toxicomanes à l’héroïne [8]. Plusieurs systèmes neuromodulateurs, dont le NPFF, présentent des propriétés anti-opioïdes. Le NPFF, lorsqu’il est administré chez le rat, provoque de l’hyperalgésie qui s’oppose à l’analgésie morphinique. Cependant, l’absence d’antagonistes sélectifs des récepteurs du NPFF présentant une bonne stabilité métabolique et traversant la barrière hémato-encéphalique limitait fortement l’étude in vivo des fonctions de ce système. Lors d’une étude préliminaire, nous avions montré que le di-peptide benzoyl-Arg-Phe-NH₂ présentait une certaine affinité pour les récepteurs NPFF de la moelle épinière de rat. Afin d’identifier des ligands de haute affinité pour les récepteurs du NPFF, nous avons donc décidé de cribler une chimiothèque de dérivés du di-peptide Arg-Phe- NH₂ par compétition sur le récepteur recombinant NPFF2R humain. Nous avons ainsi pu identifier un composé, le RF9 (Figure 1), qui présente une bonne affinité et une activité antagoniste pour ce récepteur. Ce composé s’est avéré présenter des caractéristiques similaires pour le récepteur NPFF1R humain. Par la suite, nous avons pu montrer que ce composé ne présentait pas ou peu d’affinité pour d’autres récepteurs couplés aux protéines G proches, y compris les trois autres récepteurs mammifères de neuropeptides RFamides connus à ce jour, GPR10, GPR54 et GPR103. Ces résultats indiquent donc une bonne sélectivité du RF9 pour les récepteurs du NPFF. Nous avons ensuite testé ce composé in vivo. Comme il avait été montré précédemment que l’injection intracérébroventriculaire de NPFF chez le rat provoquait une augmentation de la pression sanguine artérielle et du rythme cardiaque [9], nous avons examiné les effets du RF9 dans ce paradigme. Nous avons ainsi pu montrer que le RF9 n’a pas d’effet cardiovasculaire lorsqu’il est administré seul, mais qu’il bloque les effets sur la pression sanguine causée par le NPFF lorsqu’il est co-injecté avec celui-ci, confirmant ainsi son caractère antagoniste des récepteurs du NPFF. Des études précédentes montrant que le NPFF présentait des propriétés pronociceptives et anti-opioïdes, nous avons ensuite décidé d’évaluer la capacité du RF9 à prévenir le développement de l’hyperalgésie secondaire et de la tolérance associées à un traitement chronique par l’héroïne. Pour ce faire, nous avons choisi d’utiliser un modèle d’administration discontinue de faibles doses d’opiacé chez le rat, car ce dernier reflète mieux …