Un dénominateur commun aux voies de signalisation Hedgehog et Wingless A common denominator in Hedgehog and Wingless signal transduction

Les protéines sécrétées des familles Hedgehog (Hh) et Wnt/Wingless (Wg) sont des protéines conservées au cours de l’évolution. Elles interviennent dans l’induction et l’organisation de nombreux tissus au cours de l’embryogenèse. Par exemple, chez les vertébrés, elles sont impliquées dans la ventralisation du tube neural et dans le développement des membres. Le dérèglement de leurs voies de signalisation est responsable chez l’homme de nombreuses maladies, comme des syndromes malformatifs au cours de l’embryogenèse précoce ou l’apparition de divers cancers chez l’adulte [1]. Un parallèle peut être fait entre les deux voies de signalisation activées par Hh [2] et Wg [3] (Figure 1). Les molécules Hh et Wg activent respectivement les protéines Smoothened (Smo) et Frizzled (Fz), qui ont une structure semblable aux récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G. Cela provoque dans les deux cas l’activation de complexes cytoplasmiques multi-protéiques comprenant des protéines clés pour la régulation de la réponse génique, telles que le régulateur transcriptionnel Armadillo de la famille β-caténine (Arm/β-cat) pour la voie Wg et le facteur de transcription Cubitus interruptus (Ci) pour la voie Hh. En l’absence du signal Wg, la protéine Arm est phosphorylée par Shaggy, homologue de la glycogen synthase kinase 3 (Sgg/GSK3). Ainsi phosphorylée, Arm/β-cat est aussitôt dégradée par le processus d’ubiquitinylation/protéasome 26S, grâce à la protéine Slimb, qui l’adresse vers le complexe ubiquitine ligase [4]. L’activation de la voie Wg inhibe l’activité Sgg/GSK3, ce qui favorise l’accumulation de la forme cytoplasmique de Arm/β-cat et conduit à sa translocation nucléaire. Arm/β-cat s’associe alors au facteur de transcription Pangolin/T cell factor (TCF) pour contrôler les gènes cibles de la voie. Concernant la voie Hh, en l’absence du ligand, Ci est phosphorylée par la protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA), entraînant son clivage en une forme répressive de la transcription (Ci_rep) [5]. Ce clivage dépend lui aussi de l’activité de Slimb et donc certainement d’un adressage au protéasome. Lorsque la voie est activée, le clivage de Ci est inhibé. La protéine Ci stabilisée est alors activée par un mécanisme encore inconnu [6], conduisant à sa translocation nucléaire et à l’activation maximale des cibles géniques de la voie. Des travaux récents montrent maintenant que la protéine Sgg/GSK3, initialement impliquée dans la voie Wg comme effecteur négatif, est également un inhibiteur de la voie Hh [7, 8]. L’analyse de la séquence de Ci et la comparaison avec ses homologues de vertébrés, les protéines de la famille Gli, révèlent qu’autour de trois sérines cibles de la phosphorylation par la PKA, il existe une séquence consensus S_NRRXS_PKAXXS_C, où S_N serait phosphorylée par Sgg/GSK3 et S_C par la caséine kinase 1 (CK1). Des expériences in vitro d’activités kinases associées à la mutagenèse de ces sites possibles de phosphorylation ont confirmé que Ci est bien un substrat de Sgg/GSK3 et de CK1, mais seulement après avoir été précédemment phosphorylée par la PKA. De plus, des expériences réalisées in vivo chez la drosophile montrent qu’en l’absence de fonction de Sgg/GSK3, ou après la mutation des sites S_N reconnus par Sgg/GSK3 sur Ci, le clivage de Ci en Ci_rep est aboli. Il en résulte une accumulation de Ci, suggérant que Sgg/GSK3 participe à sa protéolyse dans des conditions physiologiques. Il reste à déterminer si l’activation par Hh contrôle la stabilité de Ci en réglant l’activité d’une phosphatase, qui s’opposerait à l’action de la PKA, et/ou de Sgg/GSK3 et CK. Alternativement, Hh pourrait déphosphoryler Ci en inhibant directement ces protéine kinases. Finalement, le fait que Sgg/GSK3, déjà impliquée dans la voie Wg et dans la voie insuline [9], soit également …