Les deux sous-unités catalytiques de IKK : plutôt cousines que jumelles Similarities and differences between the two catalytic subunits of IKK

L’identification de IKK (IκB kinase), la kinase qui joue un rôle central dans l’activation du facteur de transcription NF-κB, a représenté une étape décisive dans la caractérisation d’une des voies de signalisation les plus utilisées par les cellules de mammifères. NF-κB, une famille de protéines dimériques formées par combinaison des sous-unités p50, relA, c-rel, p52 et relB, est présent à l’état latent dans le cytoplasme, associé à la molécule inhibitrice IκB. En réponse à une multitude de stimulus, parmi lesquels les cytokines inflammatoires TNF (tumor necrosis factor) et IL-1 (interleukine-1), le lipopolysaccharide (LPS) bactérien, divers mitogènes, des produits viraux, etc., IκB est phosphorylé sur deux résidus sérine spécifiques. Cette modification induit sa destruction par le protéasome et permet à NF-κB de rejoindre le compartiment nucléaire où il contrôle plusieurs centaines de gènes cibles participant à la réponse immune et inflammatoire, à l’adhérence, au cycle cellulaire et à la protection contre l’apoptose [1]. Au fil des années, de nombreuses kinases ont été proposées comme jouant un rôle d’IKK mais il a fallu attendre l’identification, sur IκBα, des résidus sérines accepteurs de phosphate (Ser32 et Ser36) pour réellement tester leur spécificité. Utilisant l’approche classique de la purification sur colonnes de chromatographies, les équipes de M. Karin [2] et de F. Mercurio [3] ont finalement réussi à purifier un complexe cytoplasmique de haut poids moléculaire (700-900 kDa) présentant les caractéristiques requises pour être une IKK bona fide: une activité kinase induite par l’IL-1 ou le TNF et la capacité de phosphoryler spécifiquement les Ser 32 et 36 de IκBα. En dépit de son haut poids moléculaire apparent, IKK ne semble constituée que de trois sous-unités: deux sous-unités catalytiques IKK-1 (ou IKKα) et IKK-2 (ou IKKβ) et une sous-unité régulatrice NEMO (ou IKKγ) [4]. IKK-1 et IKK-2 présentent une très forte homologie structurale (51 % d’identité et 67 % d’homologie chez Homo sapiens) et sont constituées toutes les deux d’un domaine catalytique du côté amino-terminal, d’un domaine leucine zipper, qui participe à leur homo- ou hétéro-dimérisation, d’un domaine hélice-boucle-hélice, qui coopère avec le domaine catalytique et, à l’extrémité carboxy-terminale, d’un motif peptidique impliqué dans l’interaction avec NEMO (Figure 1). Du fait de cette forte homologie structurale, IKK-1 et IKK-2 ont été considérées pendant très longtemps comme ne jouant qu’un rôle catalytique quelque peu redondant. Une série de publications récentes montre que chacune d’entre elles accomplit, en réalité, une tâche extrêmement spécifique au sein d’IKK… et en dehors. L’invalidation des gènes IKK-1 et IKK-2 chez la souris entraîne deux phénotypes bien distincts. Les souris invalidées pour IKK-2 ne survivent pas au-delà du stade embryonnaire E14,5 en raison d’une apoptose massive au niveau du foie [5-7]. Ce phénotype est également observé avec des souris invalidées pour relA, une des sous-unités de NF-κB, ou des souris mâles invalidées pour NEMO, la sous-unité régulatrice de IKK. De plus, dans les cellules invalidées pour IKK-2, on observe un défaut sévère d’activation de NF-κB en réponse aux cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1 ou le TNF. Ces résultats confirment donc le rôle essentiel joué par IKK-2 dans la voie NF-κB. Les souris invalidées pour IKK-1 présentent un phénotype tout à fait différent [8-10]. Elles survivent jusqu’à la naissance mais souffrent d’une altération majeure au niveau de l’épiderme. Une hyperprolifération incontrôlée des kératinocytes donne aux souris un aspect engoncé et c’est à peine si l’on peut distinguer leurs membres, qui sont en fait parfaitement développés, tant la peau est épaisse. Il est surprenant de constater que NF-κB est normalement activé en réponse aux cytokines pro-inflammatoires. Cela indique donc que, au moins …