Volume 19, numéro 11, novembre 2003

FR :

Soixante ans après sa caractérisation par Léo Kanner puis par Hans Asperger, les causes majeures du syndrome autistique restent toujours inconnues. Bien qu’un quart des cas d’autisme soit associé à des affections connues, les trois quarts restants demeurent idiopathiques. Cependant, les études sur les couples de jumeaux, réalisées durant les années 1970-1980, ont permis de déceler une forte influence génétique dans l’apparition de ce syndrome. En outre, le développement de nouvelles techniques d’analyse génétique, les nombreuses analyses de gènes candidats et l’amélioration de la définition du diagnostic ont permis au fil du temps de diriger les recherches sur plusieurs régions du génome comme les bras longs des chromosomes 2, 6, 7 et 15 ou les chromosomes sexuels. Cet article a donc pour but de retracer les dernières avancées dans la recherche de la prédisposition génétique au syndrome autistique.

EN :

The autistic disorder was firstly described by Leo Kanner sixty years ago. This complex developmental disability is characterized by social and communicative impairments and repetitive and stereotyped behaviours and interests. The prevalence of autism in the general population is about 1 in 1,000, with four males affected for one female. In approximately 15% of the cases, autism is associated with known genetic disorders, such as fragileX syndrome, tuberous sclerosis or Rett syndrome. Nevertheless, a recognised medical etiology can only be identified in a minority of cases. A higher recurrence risk in families with autistic subjects (45 times greater than the prevalence in the general population) and higher concordance for autism among monozygotic (60-90%) than dizygotic (0-10%) twins argue for a genetic predisposition to idiopathic autism. The past decade has been marked by an increased interest in the genetic basis of autism, with a series of multiple independent whole genome scans and chromosomal abnormalities studies. These analyses have pointed out several candidate regions on chromosomes 2q, 7q, 6q, 15q and sex chromosomes. These regions possess candidate genes that have been screened for mutations or association with autism. However, a clear involvement of a major susceptibility gene (or genes) in autism remains far from clear. The results from linkage studies and the clear drop in the concordance rates between monozygotic and dizygotic twins suggests that the genetic aetiology of autism is certainly heterogeneous (different genes in different families) and polygenic (more than one affected gene per individual). The almost finished sequence of the human genome and the generation of haplotype maps will shed light on the inter-individual genetic variability and will certainly increase the power and reliability of association studies for complex traits, such as autism.

FR :

Hormis ses effets pro-inflammatoires, la bradykinine possède dorénavant le statut de neuromédiateur et de régulateur de plusieurs fonctions vasculaires et rénales. Des avancées récentes dévoilent des systèmes de signalisation atypiques et peu communs pour un récepteur couplé aux protéines G, lesquels pourraient expliquer les effets anti-prolifératif et anti-fibrosant de la bradykinine. L’étude de modèles génétiquement modifiés pour l’expression de ses récepteurs ou des enzymes de sa synthèse ou de sa dégradation, a permis de suggérer un rôle cardio- et néphro-protecteur à ce système. L’activation des récepteurs de la bradykinine participe aux mécanismes d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I qui sont des médicaments de choix dans le traitement des maladies cardiovasculaires et du diabète. Néanmoins, les études de la régulation et de la fonction des récepteurs de la bradykinine révèlent des divergences notables entre le système nerveux central et les tissus périphériques. En conséquence, un ciblage plus spécifique des récepteurs périphériques avec des molécules, agonistes ou antagonistes, qui ne passent pas la barrière hémato-encéphalique, s’impose comme nouvelle démarche thérapeutique.

EN :

In addition to being a pro-inflammatory mediator, bradykinin is now recognized as a neuromediator and regulator of several vascular and renal functions. New breakthroughs point to unusual and atypical signalling pathways for a G-protein coupled receptor that could explain the anti-proliferative and anti-fibrogenic effects of bradykinin. The availability of transgenic and knock out animal models for bradykinin receptors or bradykinin-synthesizing or -catabolic enzymes confirms these cardiac and renal protective roles for this peptide system. Bradykinin receptors are involved in the therapeutic action of angiotensin-1 converting enzyme inhibitors that are used in the treatment of arterial hypertension, heart failure and diabetes. Nevertheless, recent evidence highlights dissimilar mechanisms in the regulation and function of these receptors between the central nervous system and peripheral tissues. Therefore, the development of more specific bradykinin receptor agonists or antagonists devoid of central actions seems to evolve as a new therapeutic approach.

FR :

Les kinines sont des peptides autacoïdes (hormones locales) et des neuromédiateurs centraux impliqués dans le contrôle cardiovasculaire, l’inflammation et la douleur. Leurs effets sont relayés par deux types de récepteurs couplés aux protéines G: un récepteur B₂, constitutif, et un récepteur B₁, inductible en présence de cytokines, d’endotoxines ou de lésions tissulaires. Alors que le récepteur B₂ contribue aux effets bénéfiques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine-I utilisés dans le traitement des maladies cardiovasculaires, il participe à la phase aiguë de l’inflammation et de la douleur somatique et viscérale. Le récepteur B₁ participe, quant à lui, à la phase chronique de ces réponses, et jouerait un rôle stratégique dans les maladies ayant une forte composante immune telles que l’arthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, le choc septique ou le diabète. Il posséderait également une dualité fonctionnelle, se manifestant par une action protectrice (vis-à-vis de la sclérose en plaques et du choc septique, par exemple) ou délétère (dans le cas de la douleur et de l’inflammation). Ainsi, l’utilisation d’antagonistes de ces récepteurs comme agents thérapeutiques nécessite une évaluation rigoureuse de leurs effets.

EN :

Kinins are autacoid peptides and central neuromediators involved in cardiovascular regulation, inflammation and pain. Their effects are mediated by two transmembrane G-protein-coupled receptors denoted as B₁ and B₂. While the B₂ receptor is constitutive, the B₁ receptor is inducible and up-regulated in the presence of cytokines, endotoxins or during tissue injury. The B₂ receptor is believed to play an important role in the beneficial effects of angiotensin-1 converting enzyme inhibitors used in the treatment of cardiovascular diseases, yet it is involved in the acute phase of inflammation and of somatic and visceral pain. Conversely, the B₁ receptor participates in the chronic phase of these responses and is likely to play a strategic role in diseases with a strong immune component such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, septic shock and diabetes. A dual function for the B₁ receptor is also reported in some pathologies in which it can exert either a protective (multiple sclerosis and septic shock) or harmful (pain and inflammation) effect. Therefore, the use of antagonists for these receptors as clinical therapeutic agents requires a rigorous evaluation of the potential side effects.

FR :

Au moment de la placentation, l’embryon s’entoure d’une couche de trophoblaste où s’organisent l’arborisation des villosités et la circulation utéro-placentaire. L’analyse des modalités de l’arrivée du sang maternel a mis en évidence une hypoxie physiologique s’interrompant en fin de premier trimestre. De plus, les cultures d’explants villositaires ont montré le rôle de l’oxygène dans la prolifération du trophoblaste extravillositaire, l’invasion de la décidue et le remodelage des artères spiralées. L’oxygène apparaît maintenant comme un facteur clé dans le mécanisme de la placentation en raison du contrôle qu’il exerce sur la transcription de certains gènes. Ce contrôle s’effectue grâce à une molécule sensible à la pression partielle d’oxygène. On attribue à l’oxygène un rôle dans la genèse de plusieurs pathologies de la grossesse. Il est notamment mis en cause dans la séquence des événements conduisant à la pré-éclampsie. Des corrélations ont été mises en évidence entre l’environnement en oxygène et l’arborisation anormale des villosités, dans le retard de croissance intra-utérin, ou lors de situations comme l’anémie maternelle ou la gestation en altitude.

EN :

At the time of placentation, the conceptus surrounds itself with a trophoblastic layer where the villous tree develops and the uteroplacental circulation takes place. Analysis of the modalities of maternal blood entrance demonstrated a physiological hypoxia ending with the first trimester of pregnancy. Moreover, cultures of first trimester villous explants have shown the role of oxygen in extravillous cytotrophoblast proliferation, decidual invasion and spiral artery remodeling. Oxygen appears to be a key factor controlling the mechanism of placentation by regulating the transcription of several genes, such as VEGF (vascular endothelial growth factor), leptin, etc. These genes are turned on or off as a function of oxygen partial pressure via an oxygen sensor. Oxygen is now considered to be implicated in the development of several pathologies of pregnancy. It is involved at different steps in the cascade of events leading to preeclampsia. Positive correlations have been observed between oxygen partial pressure and abnormal development of the villous tree in intrauterine growth retardation, and in maternal anemia or pregnancy in altitude.

FR :

Les récepteurs nucléaires, médiateurs de la signalisation intracellulaire, sont des facteurs transcriptionnels dont la fonction principale est d’orienter la cellule vers un axe de différenciation donné. Par opposition, les récepteurs membranaires sont plutôt médiateurs d’un message de prolifération cellulaire, activant, par une cascade de phosphorylations, des facteurs transcriptionnels comme le facteur NF-κB et le complexe AP-1. Pour permettre l’intégration de ces signaux extracellulaires, ces différents facteurs transcriptionnels interagissent entre eux et modulent leur activité transcriptionnelle réciproque. Souvent synergiques, ces interactions peuvent aussi être contradictoires et agir par des mécanismes variés, s’exerçant soit au niveau transcriptionnel (compétition pour l’ADN ou pour un cofacteur commun présent en quantités limitantes), soit en amont de la liaison à l’ADN (inhibition de la liaison à l’ADN, inhibition de la phosphorylation…). Quel qu’en soit le mécanisme précis, ces interactions négatives ont une importance physiologique in vivo. Ainsi, la répression exercée par les récepteurs des glucocorticoïdes ou les récepteurs PPAR sur le facteur pro-inflammatoire NF-κB concourt aux effets anti-inflammatoires de leurs ligands respectifs (glucocorticoïdes et fibrates). De même, les interactions entre les récepteurs nucléaires et le complexe AP-1 participent à l’effet anti-oncogénique des glucocorticoïdes ou de l’acide rétinoïque.

EN :

Nuclear receptors are transcription factors mediating a signal pathway that triggers the cell into differentiation. By contrast, membrane receptors mediate a proliferation signal pathway via a phosphorylation cascade that activates transcription factors such as NF-κB and AP-1 complex. To allow efficient cellular integration of these contradictory signals, transcription factors mutually interact and modulate their transcription activity. Although often synergistic, these interactions can also be negative. They then result from various mechanisms acting either at the transcriptional level (competitive binding to DNA or to a common limitant cofactor…) or upstream DNA binding (inhibition of DNA binding, inhibition of phosphorylation…). Whatever the precise mechanisms, these negative interactions are significant in vivo. For instance, glucocorticoid and PPAR receptors repress the transcription activity of the pro-inflammatory factor NF-κB. This partly explains the anti-inflammatory effects of their respective ligands (glucocorticoids and fibrates). Likewise, interactions between nuclear receptors and AP-1 complex are likeky to participate to the anti-oncogenic activity of glucocorticoids and retinoic acid.

FR :

Plusieurs protéines bactériennes décrites ces dernières années ont pour propriété commune d’inhiber la prolifération des cellules en culture, sans toutefois provoquer de cytotoxicité immédiate. De telles observations suggèrent l’existence de mécanismes bactériens de contrôle du cycle cellulaire eucaryote qui contribueraient au pouvoir pathogène ou à l’adaptation des souches à leur hôte. Ce concept émergent est analysé de manière critique, en prenant comme modèle une famille de toxines dont le mode d’action sur le cycle cellulaire a été récemment particulièrement bien étudié: les cytolethal distending toxins (CDT). Par le biais d’une probable altération de l’ADN, de nature encore indéterminée, ces protéines activent un point de contrôle (checkpoint) du cycle cellulaire, aboutissant au blocage des cellules en phase G2. Il existe encore peu de données expérimentales permettant d’extrapoler in vivo l’activité antiproliférative de ces protéines bactériennes, que nous proposons d’appeler cyclostatines, et dont le mode d’action est probablement très diversifié.

EN :

Several bacterial proteins have been recently described that share the ability to inhibit the proliferation of cells in culture without causing early signs of cytotoxicity. Such observations suggest the existence of bacterial mechanisms of control of the eukaryotic cell cycle contributing to pathogenicity or adaptation to the host. This emerging concept of cellular microbiology is critically analyzed considering as a model the cytolethal distending toxins (CDT), a family of toxins whose mode of action on the cell cycle has been thoroughly studied over the last few years. CDTs activate a physiological G2 checkpoint in exposed cells, probably from an initial DNA alteration whose precise molecular nature has not yet been determined. Experimental data are lacking to extrapolate in vivo the antiproliferative effect of these bacterial proteins that we tentatively propose to call cyclostatins.

FR :

Les histones conventionnelles H2A, H2B, H3 et H4 sont des protéines basiques très conservées autour desquelles s’enroule l’ADN pour former l’unité de base de la chromatine: le nucléosome. Ces histones du coeur du nucléosome peuvent être remplacées par des variants qui sont présents chez tous les organismes eucaryotes. Les variants d’histones participent, avec les autres voies de modification du nucléosome, à la spécialisation fonctionnelle de la chromatine. Dans cette synthèse, nous nous focalisons sur trois variants majeurs de l’histone H2A (H2A.X, H2A.Z et macroH2A). Les recherches récentes mettent en lumière leur implication dans des évènements cruciaux comme la réparation de l’ADN ou la régulation de la transcription.

EN :

The histones H2A, H2B, H3 and H4 are very conserved basic proteins that wrap almost two turns of DNA to form the nucleosome core. Conventional histones can be replaced with histone variants that are found in all eukaryotic organisms. Together with other nucleosome modification pathways, histone variants participate in the functional specialization of chromatin. In this review, we focus on three major H2A histone variants: H2A.X, H2A.Z and macroH2A. Recent discoveries highlight their involvement in crucial events such as DNA repair and transcriptional regulation.

FR :

L’incidence de la tuberculose n’a pas diminué en France depuis 4 ans. Cette stabilité au niveau national est la résultante de deux tendances: une diminution régulière dans tout le pays et une augmentation dans la région parisienne. En effet, à Paris et dans sa banlieue, comme dans beaucoup de grandes villes dans le monde, l’augmentation récente de l’incidence des cas de tuberculose est due à ldes cas chez les migrants, principalement issus d’Afrique subsaharienne. Cependant, la responsabilité du VIH dans cette augmentation reste modeste. En outre, les taux de résistance et de multirésistance aux antituberculeux restent stables et bas, indiquant que la prise en charge des patients est correcte. La part respective des infections récentes et des réactivations est inconnue. Pour mieux contrôler la tuberculose à Paris, il est indispensable de développer une politique plus efficace d’enquête autour des cas contagieux, de dépistage de l’infection et de traitement des infections récentes.

EN :

The incidence of tuberculosis in France has not declined since 4 years. In fact, there is a constant decline in the whole country but a slight increase in the Paris region. As in other big cities in the world, the recent increase in cases in Paris is mainly due to immigrants. In contrast, HIV coinfection accounts for a small and decreasing part of the cases. Moreover, the rates of resistance and multiresistance to antituberculous drugs are low and stable indicating that the treatment of active diseases is satisfactory. The respective part of cases due either to primary infections or to reactivations is unknown. In order to control tuberculosis in Paris, we need to implement better infection control policy with active screening of contacts of patients with active tuberculosis as well as treatment of latent tuberculosis infections.

FR :

L’autisme est défini comme un trouble du développement caractérisé par une perturbation des interactions sociales et par des altérations de la capacité à communiquer associées à des activités stéréotypées. Les différentes thérapeutiques mises en oeuvre n’obtiennent souvent que des résultats partiels et instables. Les corpus théoriques proposés par la psychanalyse, la psychologie cognitive, la neurophysiologie, la neuropharmacologie et la génétique n’offrent que des éclairages très focalisés, laissant de larges zones d’ombre. La psychanalyse, qui a pendant longtemps constitué l’approche privilégiée, est aujourd’hui décriée par certaines associations de parents qui préfèrent aux théories psychanalytiques les hypothèses organiques de l’autisme. Les problèmes liés à la définition, à la classification de l’autisme, à la compréhension étiopathogénique et aux thérapeutiques se trouvent au coeur des controverses. L’objectif de cet article est de détecter les clivages et de soulever les questions à approfondir pour tenter de mieux prendre en charge les personnes autistes.

EN :

Autism is a pervasive developmental disorder of childhood characterised by disturbances in both social interactions and communication as well as stereotyped patterns of activities and behaviour. The increase in estimates of the prevalence of autism has raised the question of an «epidemic» of autism. More active case assessment and changes in diagnostic criteria probably account in large part for such increase. Investigators have attempted to define the neural pathophysiology of autism ever since the hypothesis of «refrigerator mother»as its cause was replaced by the view that it is a developmental disorder of the immature brain. However consensus is yet to be reached concerning the brain regions implicated. Psychoanalysis, cognitive psychology, neurophysiology, neuropharmacology, and genetics propose restricted view of the major issues leaving extensive areas unexplored. Therapeutic approaches induce only partial and uncertain results. There is no cure for autism but substantial evidence indicates that early, intensive, individualised education is beneficial for children. All modern intervention programs for autism affected children share a high degree of environmental structuring and predictability and an extensive individual approach. Autism being a behaviourally defined syndrome, it gave rise to a number of controversies concerning definition, classification, etiopathogeny and therapeutics. In the 1990s a crisis has occured in France with a loss of confidence between parents and psychiatrists with a problem concerning the means and ways of care of the autist. The aim of this paper is to point out the different questions raised by autism in order to better understand this syndrome which touches upon essential behaviour-related aspects such as self consciousness, reality perception, the functioning of the thought and communication, as well as the role of hereditary and acquired influences in normal and pathological development.

FR :

En juillet 2003, plus de 8000 cas de SRAS avaient été rapportés à l’OMS sans que l’on sache comment et pourquoi cette affection avait diffusé en Asie et dans le reste du monde. On ignorait en particulier la durée d’incubation du SRAS, et le nombre de sujets contaminés par un malade semblait varier beaucoup selon les situations. On ne savait pas non plus comment la maladie allait se propager. Les modèles mathématiques pouvaient apporter des éléments de réponse à ces questions. Deux études publiées sur le SRAS ont utilisé des modèles de type stochastique (prenant en compte les phénomènes aléatoires) et déterministe (traçant une trajectoire unique de l’épidémie pour un jeu de paramètres et de conditions initiales fixés). Ils ont permis d’estimer que le taux de reproduction de base, ou nombre de cas secondaires pour un individu contagieux lorsque l’ensemble de la population est susceptible à l’agent viral, serait pour le SRAS compris entre 2 et 4 (voisin, mais plutôt plus faible, que celui de la grippe, et bien inférieur à celui de la rougeole ou de la rubéole). Ces travaux suggèrent cependant que le potentiel épidémique (voire pandémique) du SRAS pourrait être redoutable en l’absence de mesures de prévention, et que celles qui ont visé à freiner sa transmission au printemps 2003 en limitant les contacts ont pu expliquer le contrôle efficace de l’épidémie. Si ces études aident à mieux comprendre et à reconstituer la transmission du SRAS à Hong Kong et Singapour, et contribuent à l’évaluation des mesures de maîtrise du risque prises au niveau international, aucun des modèles proposés ne permet encore de prévoir le devenir de cette maladie émergente.