Chacun souhaite vivre longtemps, mais personne ne veut être vieux,

Nos cellules sont le lieu d’une lutte incessante entre des agressions, internes et externes, et des systèmes de résistance cellulaire qui, aussi efficaces soient-ils, ont d’avance perdu la bataille contre le temps. Comprendre et modifier l’équilibre des forces dans cette lutte, c’est l’un des enjeux de la recherche sur le vieillissement cellulaire. Pour son second symposium scientifique, le département de recherche et développement du groupe LVMH rassemblait des experts de différents domaines autour du thème du vieillissement de la peau (Aging and macromolecules, 3 juin 2003, Paris). Les télomères sont des structures formées à l’extrémité des chromosomes linéaires par l’association de motifs d’ADN répétés et de protéines spécifiques [1]. Leur raccourcissement progressif au cours des divisions cellulaires est associé à la sénescence. Les télomères ont une double fonction protectrice des chromosomes: d’une part, ils préviennent l’attaque des extrémités 5’ et 3’ des chromosomes par des exonucléases, d’autre part, ils empêchent ces extrémités d’être identifiées comme des cassures double brin et d’être réparées comme telles par concaténation ou circularisation des chromosomes linéaires. Pourtant, malgré cette structure terminale protectrice, le mode de réplication de l’ADN conduit à une diminution de la longueur des télomères au cours du temps et l’atteinte d’une taille critique provoque l’entrée des cellules en sénescence, un état caractérisé, entre autres, par un arrêt de la division cellulaire. La télomérase, enzyme ribonucléoprotéique, est seule capable de maintenir, voire d’allonger, la taille des télomères. Cette enzyme est active dans les cellules souches et dans 80% des cellules cancéreuses. Elle est peu ou pas active dans les cellules somatiques adultes normales. La télomérase pourrait-elle permettre d’interrompre et même d’inverser les mécanismes de vieillissement cellulaire? L’introduction de la télomérase humaine (cellules hTERT⁺) dans des fibroblastes (IMR90) ou des kératinocytes humains, retarde effectivement la sénescence des cellules transfectées par rapport aux cellules témoins (hTERT^-) (E.Blackburn, données non publiées). Plus surprenant, il semble que les cellules hTERT⁺ soient capables de supporter un plus grand raccourcissement des chromosomes sans entrer en sénescence. Le traitement de ces mêmes cellules par un génotoxique (irradiation UV ou nocodazole, un inhibiteur de la formation des microtubules) indique que la croissance des cellules hTERT⁺ qui ont résisté aux génotoxiques est augmentée. Ainsi, l’activité télomérase pourrait permettre de retarder le vieillissement cellulaire via un mécanisme autre que le maintien de la taille des télomères et conférer aux cellules une résistance exceptionnelle au stress génotoxique. De nombreux problèmes restent posés. Ainsi, s’il est clair que des fibroblastes « âgés » ont des télomères courts et peu d’activité télomérase, ils présentent cependant une remarquable stabilité génétique. La surexpression de la télomérase dans ces cellules augmente en même temps leur durée de vie et l’apparition d’aberrations chromosomiques, deux propriétés caractéristiques de certaines cellules transformées (P.Boukamp, données non publiées). Le stress oxydatif, résultat d’un déséquilibre entre les mécanismes pro-oxydants et anti-oxydants, conduit à la formation de radicaux libres. Il est favorisé par divers agents aussi bien endogènes (métabolisme, inflammation, cycles redox) qu’exogènes, comme les radiations UV et ionisantes, le tabagisme et diverses molécules apportées par l’alimentation (métaux toxiques, alcool). Les dommages provoqués par le stress oxydatif atteignent aussi bien l’ADN que les lipides et les protéines. Au niveau de l’ADN, le stress oxydatif provoque de nombreuses modifications structurales (mutations, coupures, pontages covalents de protéines)[2]. Les bases oxydées, comme la 8-oxo-guanine, augmentent avec l’âge et peuvent atteindre jusqu’à 10000bases par jour et par cellule. Contre toute attente, la présence de protéines sur l’ADN n’est pas un facteur de protection contre d’éventuels dommages. Même, à l’inverse, les dommages induits par le cuivre sont plus importants sur l’ADN couvert de …