Drosophile et cancer: la preuve par sav salvador, a Drosophila gene involved in proliferation and apoptosis

La drosophile a largement fait ses preuves comme système modèle pour l’étude des voies de signalisation contrôlant les divers aspects du fonctionnement cellulaire. Cependant, la contribution de ce modèle à l’étude des processus de transformation cancéreuse est restée, jusqu’à récemment, très limitée [1]. L’apparition de nouveaux outils génétiques devrait permettre de combler rapidement ce retard. Par recombinaison au cours de la mitose, une cellule hétérozygote pour une mutation donnée peut engendrer une cellule homozygote mutante et une cellule homozygote de type sauvage (Figure 1). La mise à profit du système de recombinaison inductible FLP/FRT (flippase, flippase recognition targets) chez la drosophile permet de déclencher à volonté ce type de recombinaison au cours du développement [1] ((→) m/s 1995, n° 5, p. 735). On peut ainsi produire des clones de cellules mutantes au sein d’un organisme hétérozygote et évaluer leur potentiel prolifératif dans le contexte d’un organisme vivant (Figure 1). Le laboratoire d’Iswar Hariharan au MGHCancer Center de Boston (MA, USA) a utilisé ce principe pour rechercher des mutations induisant une prolifération cellulaire incontrôlée au niveau de l’oeil [2]. Au cours de ce crible génétique, 23 groupes de mutations ont été isolés sur environ 300000 mouches testées. Certaines mutations touchaient des homologues de suppresseurs de tumeurs de mammifères (dPTEN, tuberous sclerosis complexe [Tsc1/2]), d’autres ont permis d’identifier des gènes inconnus, dont le gène salvador (sav) qui a fait l’objet d’une récente publication dans Cell [3]. Les cellules mutantes pour sav prolifèrent anormalement et augmentent la taille de l’oeil (Figure 2). Cet excès de cellules mutantes provient de la combinaison de deux effets: un défaut de sortie du cycle cellulaire et un défaut de déclenchement de la mort cellulaire programmée ou apoptose. Le défaut de sortie du cycle cellulaire conduit les cellules mutantes à effectuer un à deux cycles supplémentaires par rapport au programme normal de division. L’arrêt de la prolifération à certaines étapes du développement de la drosophile nécessite l’élimination de l’activité cycline E/Cdk2. Dans les clones de cellules mutantes pour sav, on observe une persistance de l’expression du messager codant pour la cycline E à une étape où il a disparu dans les cellules sauvages [3]. Cela pourrait expliquer, du moins en partie, le retard avec lequel les cellules quittent le cycle cellulaire. Les mutations sav affectent également l’apoptose. Des signaux pro-apoptotiques interviennent normalement dans le développement de l’oeil pour éliminer les cellules excédentaires et dessiner ainsi l’arrangement régulier des unités qui composent l’oeil des ommatidies [4]. Les cellules mutantes pour sav ne répondent pas à ces signaux et ne sont donc pas éliminées. L’activation de la cascade apoptotique dépend des protéines pro-apoptotiques Reaper, Hid et Grim ((→) m/s 2002, n° 8-9, p. 831). Ces protéines agissent sur DIAP1 (Drosophila inhibitor of apoptosis) en réduisant son expression et en le séquestrant par interaction directe. La fonction normale de DIAP1 est de réprimer l’activation des caspases, les protéases à cystéine qui « exécutent » le programme apoptotique. En présence de Hid, Grim ou Reaper, la fonction de DIAP1 est bloquée, et les caspases ainsi déréprimées entraînent la mort des cellules. Où se place sav dans ce schéma? Dans les cellules mutantes pour sav, on observe que l’activation des caspases résultant de la surexpression de Hid ou de Reaper est bloquée. Cela est consécutif à une élévation générale de l’expression de DIAP1 dans ces cellules bien que le niveau d’expression du messager codant pour DIAP1 soit normal. Il semble donc que Sav soit normalement impliquée dans la répression de l’expression de DIAP1 par un mécanisme post-transcriptionnel …