Administration orale de prolyl-endopeptidase: un traitement rationnel de la maladie coeliaque? Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue

La maladie coeliaque est caractérisée par une atrophie des villosités intestinales à l’origine d’un syndrome de malabsorption. Elle est apparentée aux maladies auto-immunes, mais strictement dépendante d’une exposition aux prolamines du blé (gliadines/gluténines), de l’orge et du seigle, protéines caractérisées par leur richesse en glutamine (35 %) et en proline (20 %) ((→) m/s 2001, n° 11, p. 1129). Les travaux des groupes de L. Sollid et de F. Koning attribuent le caractère toxique de ces protéines à leur capacité de déclencher une réponse immune intestinale chez les sujets prédisposés, une hypothèse très attractive puisqu’elle explique simultanément le rôle de l’antigène présent dans l’environnement, du principal facteur de prédisposition génétique (les haplotypes HLA-DQ2 et DQ8) et de la transglutaminase tissulaire, cible des auto-anticorps caractéristiques de la maladie. Ainsi, les lymphocytes T CD4⁺ du chorion intestinal des patients atteints de maladie coeliaque prolifèrent en réponse à certains peptides de la gliadine présentés par les molécules HLA-DQ2/8. Rappelons que pour stimuler une réponse antigénique T, les peptides doivent être captés par les cellules présentatrices d’antigènes au pôle basal de l’entérocyte, ce qui implique qu’ils traversent la cellule épithéliale (Figure 1). La transglutaminase tissulaire (TG2), une enzyme normalement impliquée dans le remodelage tissulaire, possède une affinité particulière pour les gliadines dont elle peut désamider certains résidus glutamine en acide glutamique. Elle introduit ainsi des charges négatives dans des sites qui favorisent l’ancrage des peptides dans la poche des molécules HLA-DQ2/8 et leur présentation aux lymphocytes T. La TG2, qui n’agit qu’à pH acide, pourrait intervenir au niveau de la bordure en brosse intestinale ou lors du processing des peptides par la cellule présentatrice d’antigènes [1]. Un article publié récemment dans Science par Shan et al. [2] suggère que le principal peptide du gluten responsable de l’activation anormale du système immunitaire dans la maladie coeliaque a été identifié, et proposent un traitement fondé sur l’administration d’une prolyl-endopeptidase bactérienne capable de digérer ce peptide résistant aux enzymes digestives. Ces travaux complètent le schéma physiopathogénique discuté ci-dessus en montrant la résistance des peptides immunostimulants de la gliadine aux enzymes de la bordure en brosse, une propriété susceptible de favoriser leur accès dans la muqueuse. Dans un premier article [3], ces auteurs avaient analysé, par une technique HPLC (high performance liquid chromatography) couplée à la spectroscopie de masse, l’hydrolyse de deux peptides immuno-dominants (12 et 14-mer) dérivés des gliadines α2 et α9, et incubés en présence d’extraits de bordure en brosse de rat. La résistance de ces peptides pendant plusieurs heures à l’hydrolyse par les extraits de bordure en brosse intestinale contrastait avec leur hydrolyse rapide lorsqu’une prolyl-endopeptidase bactérienne (PEP) était ajoutée aux extraits, permettant d’affirmer le rôle des résidus proline dans cette résistance à l’hydrolyse et l’absence, dans la bordure en brosse, d’enzymes adaptées à l’hydrolyse de ces peptides riches en proline. Dans le second article publié dans Science [2], les auteurs identifient un peptide de 33-mer particulièrement stable, libéré lors de la digestion in vitro de l’α2-gliadine recombinante, utilisée comme prototype des gliadines, par des enzymes gastriques et pancréatiques. Les auteurs suggèrent qu’il pourrait être le principal produit de digestion de la gliadine disponible in vivo dans la lumière intestinale. Ce peptide est particulièrement intéressant: il contient un groupe de trois épitopes dont on connaît la capacité de stimulation antigénique de lymphocytes T; c’est un excellent substrat pour la TG2 et il stimule de façon efficace les lignées lymphocytaires T polyclonales dérivées de l’intestin de 14/14 sujets atteints de maladie coeliaque en présence de TG2. En outre, dans une étude menée chez 4 sujets sains et un patient en …