Les gènes Pax et la spécification cellulaire Pax genes and cell specification

Un des aspect fondamentaux du développement de l’embryon réside dans la constante diversification des types cellulaires. L’une des premières stratégies utilisée par l’embryon en phase de croissance pour débuter ce processus de diversification consiste en la formation de trois feuillets embryonnaires, le mésoderme, l’ectoderme et l’endoderme. Dès lors, ces feuillets vont communiquer entre eux de façon à spécifier des zones cellulaires et à leur donner l’une ou l’autre identité. C’est ainsi, par exemple, que sont ébauchés la majorité des organes. Au niveau moléculaire, ce mécanisme de spécification se traduit par la convergence de signaux qui vont activer certains gènes clés dans le noyau des cellules cibles. Ces gènes clés, typiquement des facteurs de transcription, vont à leur tour contrôler l’expression de gènes cibles et établir ainsi une nouvelle combinaison génique, qui donnera à la cellule une nouvelle identité. Les gènes de la famille Pax illustrent parfaitement ce processus ((→) m/s 1997, n° 2, p. 147). En effet, plusieurs d’entre eux jouent un rôle important dans la détermination précoce de lignées cellulaires ou de structures embryonnaires. En se fondant sur les homologies de séquence, on peut distinguer quatre classes parmi les neuf membres de la famille Pax: Pax3/7, Pax4/6, Pax1/9 et finalement Pax2/5/8. Cette conservation de séquence confère aux membres d’une même classe une activité fonctionnelle largement redondante. Ces facteurs de transcription reconnaissent effectivement la même séquence consensus de liaison à l’ADN [1] et peuvent se substituer l’un à l’autre in vivo [2]. De plus, chacun de ces gènes possède un profil d’expression unique bien que, dans une même classe, les profils se chevauchent largement. En conséquence, lorsqu’un gène Pax est inactivé, le phénotype majeur s’exprimera dans les régions où aucun autre membre de son sous-groupe n’est co-exprimé. C’est le cas par exemple de souris mutantes pour Pax8, chez lesquelles on observe des anomalies sévères de la thyroïde, alors que la formation des reins n’est pas affectée, malgré l’expression de Pax8 dans ces deux tissus ((→) m/s 1998, n° 8-9, p. 984) [3]. C’est en tenant compte de cette redondance fonctionnelle entre protéines Pax d’une même classe que nous avons récemment mis en évidence une fonction importante pour Pax8 dans le processus de formation du rein [4]. Trois ébauches successives de reins se succèdent durant le développement embryonnaire: le pronéphros, le mésonéphros et finalement le métanéphros ou rein adulte. Les deux premières, malgré leur existence transitoire, n’en sont pas moins essentielles au développement normal du rein adulte puisque chacune de ces structures émerge de la précédente. C’est donc l’induction du pronéphros, le premier des reins embryonnaires, qui signe le début du développement rénal. On sait depuis quelques années que le gène Pax2 est nécessaire à la formation du metanéphros (rein adulte) [5]. Chez les embryons Pax2^-/-, dépourvus de métanéphros, il y a formation du pronéphros et du mésonéphros (Figure 1A). Étant donné la redondance fonctionnelle des gènes Pax, il apparaît probable que Pax8, l’autre membre de la famille Pax2/5/8 exprimé dans le rein, puisse compenser l’absence de Pax2 à ces stades les plus précoces du développement rénal. Nous avons en effet pu montrer que: (1) Pax8 est le marqueur le plus précoce de l’ébauche rénale; (2) qu’il est co-exprimé avec Pax2, et ce avant même la formation du pronéphros; et (3) que l’expression des deux gènes est contrôlée de façon indépendante dans cette région [4]. Dans ces circonstances, on peut s’attendre à ce que l’inactivation simultanée de Pax2 et de Pax8 entraîne un phénotype rénal précoce et sévère. Cette prédiction s’est révélée exacte au point même d’abolir …