L’hypersensibilité à la chaleur au cours de l’inflammation: le rôle du récepteur TRPV1 Heat hyperalgesia during inflammation: involvement of TRVP1

Toute lésion de l’organisme quelle qu’en soit l’origine (brûlure, coupure, fracture, infection bactérienne, intervention chirurgicale…) s’accompagne d’une réaction de défense non spécifique: le développement de l’inflammation. La douleur, un des quatre points « cardinaux » de la réaction inflammatoire, résulte de l’interaction de l’activation du système immunitaire avec celle des systèmes nerveux périphériques sensoriel et végétatif, par l’intermédiaire des médiateurs chimiques de l’inflammation, en particulier le NGF (nerve growth factor). Au cours de l’inflammation, une hypersensibilité à la douleur, et particulièrement à la chaleur, se développe. Deux processus hypothétiques pourraient l’expliquer: d’une part une sensibilisation périphérique, c’est-à-dire une augmentation de la réponse des nocicepteurs associés aux terminaisons périphériques des neurones sensoriels dans les tissus enflammés; d’autre part une sensibilisation centrale, c’est-à-dire une augmentation de la réponse des neurones nociceptifs post-synaptiques de la corne dorsale de la moelle épinière (CDME). Dans ce contexte, le rôle joué par le récepteur TRPV1, sensible à la chaleur nociceptive et exprimé par les terminaisons nerveuses périphériques des fibres nociceptives, est particulièrement intéressant. Ce récepteur a toute une histoire: il a d’abord été décrit comme un récepteur susceptible de lier la capsaïcine, composé lipophile à l’origine de la saveur piquante (chaude!) des extraits du piment, le récepteur vanilloïde VR1. Ce récepteur est le premier récepteur moléculaire caractérisé qui capte les variations d’une grandeur physique, la chaleur: c’est un récepteur-canal ionique activé par la chaleur nociceptive (seuil de réponse à 44 °C), spécifique pour les cations, qui peut également être activé par les protons. Cette remarque est doublement importante: une acidose extracellulaire se développe dans les tissus enflammés, et le seuil d’activation à la chaleur du récepteur VR1 peut être diminué par les protons, jusqu’à atteindre un seuil non nociceptif (par exemple 34 °C) en milieu acide. Depuis, d’autres récepteurs aux propriétés analogues ont été caractérisés et rassemblés dans la famille des récepteurs TRP (transient receptor potential), récepteurs-canaux sélectifs pour les cations. La plupart des membres de la famille sont thermosensibles: TRPM8 est activé par des faibles températures (< 22 °C) et par le menthol; TRPV1, ex-VR1, par la chaleur nociceptive (> 43 °C) et la capsaïcine; TRPV2 par des températures supérieures à 52 °C; TRPV3 par des températures physiologiques non nociceptives entre 22 °C et 40 °C. Enfin, un dernier membre de la famille, TRPV4, est, lui, sensible à l’osmolarité extracellulaire. Parmi les molécules mises en jeu au cours de la cascade inflammatoire, le NGF joue un rôle central: caractérisé initialement pour son rôle au cours de l’ontogenèse du système nerveux périphérique, particulièrement pour le développement des fibres nociceptives de petit diamètre, il se révèle un véritable médiateur de l’inflammation. En effet, l’interleukine 1 (IL-1) libérée par les macrophages au niveau du foyer inflammatoire stimule la synthèse du NGF par les fibroblastes et les kératinocytes. Le NGF a deux effets: un effet à court terme de sensibilisation périphérique en agissant directement sur les terminaisons périphériques des nocicepteurs, avec pour résultat une hypersensibilité à la chaleur; un effet à long terme sur l’expression génique des neurones sensoriels primaires du ganglion de la racine dorsale (GRD). Le couple que forme le NGF et son récepteur spécifique de haute affinité TrkA, exprimé par les terminaisons des fibres nociceptives, est internalisé dans des vésicules endosomales recouvertes de clathrine et transporté de façon rétrograde jusqu’au corps cellulaire dans le GRD par les systèmes microtubulaires de l’axone. Il y activera l’expression de gènes codant par exemple pour des neuropeptides comme la substance P et le CGRP (calcitonin gene-related peptide), des canaux ioniques et des récepteurs de protéines. Le groupe de Clifford Woolf s’intéresse aux processus à …