L’imatinib mésylate: une révolution dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique Imatinib mesylate: a major breakthrough in the treatment of chronic myelogenous leukemia

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une affection maligne clonale de la cellule souche hématopoïétique caractérisée cliniquement par une évolution inéluctable vers une phase de leucémie aiguë, et biologiquement par la présence de l’oncogène BCR-ABL dans toutes les cellules leucémiques. Au cours de la phase aiguë (blastique) de la maladie, l’expression de BCR-ABL dans les cellules leucémiques augmente progressivement, cause probable d’événements génétiques secondaires responsables d’une instabilité génétique qui pourrait être à l’origine de la chimiorésistance observée au cours de cette phase. Le traitement de la LMC a changé de manière progressive au cours des deux dernières décennies, les approches de greffe laissant la place à une thérapie ciblée, conçue grâce aux résultats de la recherche effectuée sur les voies de signalisation activées par l’oncogène BCR-ABL, et à la disponibilité des modèles expérimentaux. En effet, la greffe de moelle allogénique, applicable à une minorité des patients, a la première permis d’obtenir des rémissions à long-terme et des guérisons. Deux étapes majeures marquent l’évolution de l’approche médicamenteuse: l’introduction de l’interféron α (IFN-α) ((→) m/s 1991, n° 5, p. 453) et celle, récente, de l’imatinib mésylate. Les résultats prometteurs obtenus avec l’IFN-α ont été considérablement améliorés, notamment en ce qui concerne la survie, par son association avec l’aracytine (ARA-C) [1]. Cette association était considérée jusqu’à une date très récente comme le traitement standard de la LMC, et entraîne des réponses cytogénétiques complètes [absence de détection de la translocation t(9; 22)] dans 30 % des cas environ, dont certaines se traduisant en des réponses moléculaires complètes. Chez les patients résistant à l’IFN, ou chez lesquels on notait une rechute, les options thérapeutiques étaient limitées, toxiques et peu efficaces. En 1996, un inhibiteur des molécules à activité tyrosine kinase (TK) a été identifié, conduisant à la synthèse d’une molécule inhibant l’activité TK induite par le PDGF (platelet-derived growth factor) mais aussi celle de v-abl et de BCR-ABL ((→) m/s 2001, n° 8-9, p. 952). Cette molécule, un dérivé de la 2-aminopyrimidine, agit au niveau de la poche à ATP de la portion ABL de BCR-ABL de manière sélective alors qu’elle n’a aucun effet inhibiteur sur l’activité TK d’autres récepteurs comme le VEGF-R et EGF-R. Cette sélectivité a conduit rapidement à l’introduction de cet inhibiteur (initialement appelé CGP57148, STI571 puis l’imatinib mésylate) en clinique, et depuis 1998, plusieurs milliers de patients atteints de LMC ont été traités avec cette molécule. Ainsi, l’imatinib mésylate (IM) a montré une efficacité majeure chez les patients résistant à l’IFN et chez les patients dont la maladie était en phase aiguë ou blastique. De même, le médicament est actif chez les patients présentant une leucémie aiguë lymphoblastique et porteurs de la translocation t(9; 22) ou chromosome Ph1, avec une proportion de réponses hématologiques majeures, approchant 50 %. Cependant, ces réponses ne sont pas durables et les rechutes surviennent alors que les patients sont sous traitement par l’imatinib. De même, des résistances ont été observées chez les patients réfractaires à l’IFN et traités par la suite par l’imatinib. Les mécanismes de la résistance ont été étudiés et on trouve, chez la plupart des patients mais pas tous, une mutation de la région SH1 (kinase) d’ABL, avec dans certains cas, un changement ponctuel du site de liaison de l’imatinib ((→) m/s 2001, n° 11, p. 1192). Chez certains patients, on a pu documenter la présence d’une mutation dans un clone minoritaire avant même l’introduction de l’IM, qui serait dans ce cas, responsable d’une sélection clonale. On pouvait donc faire l’hypothèse que si le clone leucémique était rapidement éradiqué, la fréquence de survenue de mutations, …