Autocensure de la protéine EBNA1 pour échapper à la reconnaissance immunitaire Inhibition of synthesis and antigen presentation by protein EBNA1

Les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) sont responsables de la présentation d’antigènes endogènes (par exemple viraux ou bactériens) aux lymphocytes T (LT) CD8⁺ et sont donc indispensables à la mise en place de la réponse immunitaire spécifique. Pratiquement, tous les types cellulaires chez les vertébrés sont capables de présenter ces peptides endogènes. Dans un processus appelé «tolérance», les LT reconnaissant les molécules du CMH I associées à des peptides du soi sont éliminés prévenant ainsi le développement de maladies auto-immunes. Au contraire, à la suite d’une infection virale, les molécules du CMH-I nouvellement synthétisées transportent les peptides viraux jusqu’à la surface des cellules infectées et sont ensuite reconnues par des LT spécifiques de ces complexes CMH I-peptides. Les LT, alors activés, produisent un cocktail d’effecteurs immuns permettant ainsi d’interférer avec la réplication virale, soit directement en tuant la cellule infectée, soit plus subtilement en reprogrammant la cellule infectée par le virus, défavorisant ainsi la réplication virale. Une des caractéristiques des LT est leur remarquable sensibilité. Face à un adversaire aussi malin, la plupart des virus adoptent une stratégie de «frappe et court» en se déplaçant de cellules hôtes en cellules hôtes avec une telle rapidité qu’ils n’ont pas le temps d’affronter les LT. Au contraire, les LT ont besoin de temps pour se diviser afin de réagir face au nombre croissant de cellules infectées. De nombreux exemples ont montré que certains virus interfèrent avec la voie de présentation des molécules du CMH-I, soit en interagissant avec le protéasome (complexe chargé de dégrader les protéines au sein de la cellule) bloquant ainsi la production de peptides, soit en inhibant le transport de peptides par les molécules TAP (transporter associated proteins, molécules transportant les peptides du cytosol vers le réticulum endoplasmique) ou encore en bloquant le chargement des peptides sur la molécule du CMH I dans le réticulum endoplasmique [1]. Le virus d’Epstein-Barr (EBV) a, lui, choisi une stratégie différente. Ce virus infecte les individus à vie et est exprimé dans certains types de cellules cancéreuses comme le lymphome de Burkitt [2]. Pour pérenniser sa réplication virale, EBV doit exprimer une de ses protéines: EBNA1 (Epstein-Barr virus nuclear antigen 1) qui, dans sa région amino-terminale, est composée d’une répétition d’acides aminés tels que glycine et alanine (GAR, glycine alanine repeat). Cette séquence a été proposée comme étant responsable de l’inhibition de sa propre dégradation par le protéasome [3]. En effet, la plupart des peptides viraux présentés par les molécules du CMH I des cellules infectées proviennent de la dégradation par le protéasome. En bloquant ainsi la production de peptides spécifiques de la protéine EBNA1, la région GAR empêche donc la présentation de ces peptides endogènes aux LT CD8⁺. Cependant, si ce seul mécanisme expliquait l’absence de réponse T, les cellules infectées par EBV devraient exprimer d’énormes quantités de protéine EBNA1 puisque celle-ci n’est plus protéolysée. Or, ce n’est pas le cas, car il est très difficile de détecter cette protéine EBNA1 dans les cellules infectées. De plus, une réponse T cytotoxique peut être induite contre des peptides d’EBNA1 par un mécanisme appelé cross presentation [4]. Ces cellules T peuvent reconnaître des molécules du CMH I chargées en peptides exogènes provenant de la protéine EBNA1 mais pas des molécules du CMH I présentant des peptides endogènes. Dans un travail récent, nous montrons que l’inhibition du protéasome n’est pas suffisante pour bloquer la présentation d’EBNA1 aux LT. En fait, le virus a choisi une autre stratégie, celle qui consiste à bloquer sa propre synthèse d’EBNA1, ce qui explique pourquoi la protéine EBNA1 …