Les protéines se liant à l’ADN méthylé: interprètes du code épigénétique DNA methyltransferases: from chromatin remodeling to cancer

L’hérédité repose sur la transmission fidèle de séquences d’acides nucléiques d’un organisme à ses descendants. L’information résidant dans la séquence peut toutefois être étendue par des modifications chimiques du matériel génétique, stables et transmissibles d’une génération à la suivante. Chez les eucaryotes, la méthylation des cytosines en est un exemple particulièrement bien documenté. Le groupement méthyle a un caractère épigénétique car il est transmis aux molécules filles après la réplication par des enzymes conservant cette méthylation. La Figure 1 montre la position de groupements méthyle dans le grand sillon de l’ADN au niveau d’un dinucléotide CpG. La méthylation des cytosines n’existe pas chez tous les organismes. Saccharomyces cerevisiae et Caenorhabditis elegans en sont par exemple totalement dépourvus. Chez les espèces où elle est présente, la méthylation des cytosines est souvent associée à la formation de l’hétérochromatine ((→) m/s 2003, n°12, p.1181), l’inhibition de la recombinaison homologue, et la répression de l’expression des gènes [1]. D’autres fonctions liées à la méthylation de l’ADN sont spécifiques d’un groupe d’organismes. C’est ainsi le cas de l’inactivation du chromosome X, qui n’a lieu que chez les mammifères. Dans le règne animal les cytosines méthylées se trouvent presque invariablement dans le dinucléotide CpG. Chez les vertébrés, ces sites méthylables suivent une distribution non uniforme: il existe des domaines, appelés îlots CpG, où ce dinucléotide est plus fortement représenté. Les îlots CpG correspondent fréquemment au promoteur et au premier exon des gènes et ils ne sont en général pas méthylés dans les cellules saines. En revanche dans les cellules cancéreuses, il est fréquent d’observer des méthylations aberrantes des îlots CpG, corrélées à la répression transcriptionnelle des gènes qui leur sont associés. Même si l’origine du phénomène est débattue, l’importance de la méthylation dans la progression des cancers est bien établie ((→) m/s 2003, n°4, p. 477); il y a donc un enjeu important dans la compréhension de la répression des gènes imposée par la méthylation de l’ADN. La méthylation exerce une action directe sur l’expression des gènes en empêchant la fixation de protéines qui contrôlent la transcription. Ainsi les activateurs transcriptionnels Sp1, CREB, YY1, et d’autres encore, ne se lient plus à certaines de leurs cibles si elles sont méthylées. Mais les conséquences de la méthylation peuvent aussi être indirectes et nécessiter l’intervention d’interprètes. A ce titre, il existe des protéines capables de lier spécifiquement l’ADN méthylé et de traduire ce signal en terme d’expression génique. Chez les animaux, une famille de protéines reconnaît les CpG méthylés par un motif conservé de 70 acides aminés appelé MBD (methyl-CpG binding domain). Chez les vertébrés, cette famille se compose de cinq membres: MeCP2, MBD1, MBD2, MBD3 et MBD4. MeCP2 est le membre fondateur de la famille, les autres ayant été identifiés en 1998 par la recherche d’homologies de séquence avec cette protéine dans les bases de données [2]. MeCP2, MBD1, MBD2 et MBD3 sont associées à des complexes répresseurs de la transcription. Les mécanismes de la répression ne sont pas parfaitement compris mais ils impliquent notamment des modifications locales de la chromatine [3]. Parmi ces protéines, MDB3 est un membre à part car elle ne peut se lier intrinsèquement aux CpG méthylés, sa spécificité et son mode d’action sur la régulation des gènes restent donc à préciser. L’ajout du groupement méthyle sur les cytosines augmente la probabilité de mutation. En effet, la cytosine méthylée peut subir une désamination spontanée qui la transforme en thymine, créant ainsi un mésappariement T/G dans l’ADN. La protéine MBD4 est capable de reconnaître ce mésappariement et d’exciser la thymine par une activité glycosylase. D’autres systèmes ont …