Brèves

Pour qu’il y ait répulsion entre deux cellules, il faut rompre le lien qui les unit. Dans le système nerveux, un des mécanismes utilisés est le clivage protéolytique du récepteur ou du ligand; ainsi, la protéase ADAM 10 clive l’ectodomaine du ligand éphrine A2, libérant la cellule qui était liée à sa voisine exprimant le récepteur Eph A [1] ((→) m/s 2001, n°2, p.241). Deux articles de Nature Cell Biology [2, 3] décrivent un mécanisme alternatif, l’endocytose du complexe ligand-récepteur par l’un ou l’autre protagoniste. Le couple en cause est EphB4 et son ligand éphrine B2. L’approche expérimentale consiste à mettre en contact des cellules exprimant le récepteur EphB4 et des cellules exprimant le ligand éphrine B2, après micro-injection des vecteurs d’expression codant pour les deux protéines. La réorganisation membranaire, la cinétique de formation des complexes ligand-récepteur, et leur endocytose sont analysées par des techniques de microscopie et de fluorescence. Quelques heures après contact cellulaire, il y a formation d’extensions et de protrusions de la membrane cellulaire qui entourent progressivement les complexes ligand-récepteur, et les incluent dans des vésicules d’endocytose, qui migrent ensuite dans le cytoplasme. C’est le ligand complet, enchâssé dans la membrane cellulaire, et pas seulement l’ectodomaine, qui subit un processus de trans-endocytose dans la cellule exprimant le récepteur EphB4 (il peut être bidirectionnel); on est donc dans une situation différente du clivage protéolytique de l’éphrine A2 par ADAM 10 [1], enzyme inefficace pour rompre la liaison EphB4-éphrine B2. La clathrine et les cavéoles ne jouent aucun rôle dans cette endocytose, et les acteurs essentiels sont la polymérisation de l’actine et la voie Rac et Arp 2/3. Cela est surprenant car la littérature réfute une activation générale de Rac en réponse à la stimulation des récepteurs Eph. Sans doute s’agit-il ici d’une activation localisée et transitoire. Un processus de trans-endocytose a aussi été décrit, bidirectionnel dans le cas du ligand de Notch, Delta, unidirectionnel pour celui de patched, sonic hedgehog. Il aboutit en tout cas à une déstabilisation de la membrane nécessaire au processus de répulsion. Est-il généralisable à d’autres types cellulaires? Sans doute, car l’injection d’EphB4 et d’éphrine B2 dans des cellules endothéliales provoque les mêmes observations. Les récepteurs β-adrénergiques et les récepteurs AT₁ de l’angiotensine II (Ang II) appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés à une protéine G. Il est communément admis que ces récepteurs fonctionnent comme des unités indépendantes activant ou inhibant des protéines cibles après liaison à une protéine G définie. L. Barki-Harrington et al. [4] apportent un démenti à ce dogme en prouvant que plus d’un récepteur peut se coupler à la même protéine G. Pour cela, ils ont d’abord montré que l’incubation de myocytes cardiaques en présence de propranolol, qui bloque des récepteurs β, abolit l’effet stimulateur de l’Ang II sur la contraction cellulaire. Il est à noter que la même concentration de propranolol inhibe 50% de la contraction maximale produite par l’Ang II ou l’isoprotérénol, un agoniste β. Le propranolol ne modifie pas la liaison de l’Ang II à son récepteur. En revanche, il empêche le couplage récepteur AT₁-protéine G comme le montre l’inhibition de la liaison du GTP marqué aux membranes de myocytes en présence d’Ang II. À l’inverse, le valsartan, un antagoniste AT₁, inhibe la liaison de GTP produite par l’isoprotérénol. Dans les cellules COS-7, le valsartan inhibe la stimulation des ERK (extracellularly regulated kinases) produite par l’isoprotérénol, et le propranolol celle produite par l’Ang II. Le mécanisme de cette trans-inhibition réside dans une interaction directe entre les deux récepteurs qui forment des complexes stables. …