RGM et néogénine : un jeune couple prometteur RGM and neogenin, a promising couple

On sait depuis longtemps que la plupart des projections axonales sont organisées de manière précise et ordonnée et que, dans de nombreux systèmes, des neurones adjacents se projettent sur des neurones cibles adjacents. C’est notamment le cas des projections visuelles des vertébrés, constituées par les axones des cellules ganglionnaires de la rétine. Chez les poissons, les reptiles, les amphibiens et les oiseaux, les axones « visuels » se projettent sur des neurones situés dans le toit optique en respectant une organisation topographique précise : les neurones de la rétine antérieure contactent des neurones dans le toit optique postérieur alors que les neurones de la rétine postérieure se projettent sur les neurones du toit optique antérieur. Des travaux d’embryologie expérimentale, effectués dans les années 1960, avaient montré que la mise en place des projections visuelles est orchestrée par des molécules de guidage axonal dont le profil d’expression dans le toit optique préfigure la topographie finale. Ce n’est qu’au début des années 1990 que des molécules appelées éphrines A, capables d’influencer la croissance des axones rétiniens et exprimées de manière topographique dans le toit optique, ont été caractérisées. En 2002, RGM (repulsive guidance molecule), une nouvelle molécule ayant ces propriétés, a été purifiée à partir d’extraits de la région du toit optique de poulet [1]. Comme les éphrines A, RGM est ancrée à la membrane des cellules du toit optique par un groupement glycosylphosphatidyl inositol (GPI) et est fortement exprimée par les cellules du toit optique postérieur et faiblement par celles du toit optique antérieur. De même, RGM est capable d’inhiber sélectivement la croissance des axones des cellules ganglionnaires provenant de la rétine postérieure. Trois homologues de RGM (A, B et C) ont été clonés chez les mammifères [2]. Il restait à identifier le récepteur de RGM porté à la surface des axones rétiniens. Des travaux réalisés par le groupe du Dr Steve Strittmatter (Yale, USA) en collaboration avec notre équipe ont permis de montrer que le récepteur de RGM est une molécule de la superfamille des immunoglobulines appelée néogénine [3]. Une autre molécule de guidage axonal appelée nétrine-1 peut aussi se lier à la néogénine mais avec une affinité beaucoup plus faible que RGM, suggérant que la néogénine n’est pas un récepteur physiologique de la nétrine-1. En revanche, il est possible de bloquer l’activité inhibitrice de RGM pour les axones rétiniens avec des anticorps anti-néogénine. De plus, les axones sensoriels des ganglions rachidiens, qui sont normalement insensibles à RGM, parce qu’ils n’expriment pas la néogénine, y deviennent sensibles si on force leur expression du récepteur. Des travaux en cours dans notre laboratoire tendent à confirmer l’importance de l’interaction RGM/néogénine dans la formation de la projection visuelle chez l’embryon. Nous avions aussi remarqué que, chez le poulet, RGM et néogénine sont exprimées très tôt chez l’embryon, dans de nombreuses régions du cerveau, suggérant que leur fonction ne se restreint pas au seul guidage axonal. Pour mieux connaître le rôle précoce de ces molécules, nous avons choisi de perturber leur expression normale dans le système nerveux en utilisant la technique d’électroporation in ovo [3]. Cette méthode mise au point au Japon permet de faire entrer sous l’effet d’impulsions électriques de l’ADN dans les cellules en division, notamment dans le système nerveux d’embryon de poulet. Nous avons employé différents vecteurs permettant soit d’augmenter l’expression de la néogénine ou de RGM, soit, au contraire, de les faire disparaître. Cette dernière approche fait appel à la technique des petits ARN interférents. Nous avons constaté que la surexpression de la néogénine, mais pas celle de RGM, provoquait une forte élévation de la mort cellulaire apoptotique …