Le syndrome de Cornelia de Lange Cornelia de Lange syndrome

Le syndrome de Cornelia de Lange (CdLS) est un peu la lanterne rouge des retards mentaux syndromiques, puisque le gène impliqué dans cette maladie génétique vient seulement d’être découvert. Ce syndrome est pourtant connu depuis des décennies et sa symptomatologie est caractéristique, mais la ressemblance clinique avec le syndrome dup (3q) a fait quelque peu errer la découverte du locus que l’on supposait sur le chromosome 3. C’est en 1933 que Cornelia de Lange, professeur de pédiatrie à Amsterdam individualisa le syndrome qui porte son nom… et son prénom, car il était exceptionnel à l’époque qu’une femme identifiât un nouveau syndrome. En fait, Cornelia n’était pas la première à avoir décrit cette maladie congénitale qu’elle avait appelé le typus amstelodamensis. Personne, sans doute, ne s’en serait rendu compte si John Marius Opitz, généticien d’origine allemande, fort érudit et grand pourvoyeur d’éponymes, ne l’avait redécouvert trente ans plus tard tout à fait par hasard : à l’université d’Utah, la rupture d’une canalisation d’eau avait inondé la bibliothèque. La responsable, pour lui faire part du désastre, lui mit sous les yeux de vieux tomes très abimés du Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung. Quelle ne fut pas la surprise d’Opitz en retrouvant, juste avant les feuilles qui avaient été agglutinées, une excellente description du CdLS faite en 1916 par un jeune médecin allemand, Winfried R.C. Brachmann. Ce dernier s’excusait, à la fin de son texte, de ne pouvoir poursuivre ses travaux. Mobilisé dans l’armée allemande, son temps était venu de partir à la guerre. Il semble qu’il n’en soit pas revenu. Opitz insista donc pour ajouter au CdLS ce nouvel éponyme, Brachmann, sans y réussir totalement [1]. Le phénotype du CdLS est cliniquement évident en raison de l’aspect caractéristique du visage : synophris, implantation basse des cheveux sur le front et dans la nuque avec hirsutisme, ensellure nasale profonde, dents petites et espacées, oreilles bas implantées. S’y associent des anomalies des membres pouvant aller d’une discrète malformation des pouces à une phocomélie. Les anomalies radiologiques, retard de maturation osseuse, microbrachycéphalie, anomalies thoraciques et réduction des angles acétabulaires¹ complètent le tableau clinique. Malgré la grande variabilité des signes, le diagnostic de ce retard mental syndromique, transmis en dominance mais observé le plus souvent à l’état isolé dans les familles, est relativement facile, d’autant qu’il n’est pas exceptionnel (1/50 000 naissances environ). Pourtant, la recherche du locus fut laborieuse, en raison de plusieurs cas de CdLS avec remaniements chromosomiques, en particulier sur le bras long du chromosome 3. Ce n’est donc que tout récemment que le locus a été trouvé, en 5p13, et le gène identifié [2, 3]. Appelé NIPBL (nipped-B like), il code pour une protéine qui a été baptisée delangine. Chez la drosophile, le gène Nipped-B est un régulateur majeur de la voie Notch et des gènes Cut et Ultrabithorax. La protéine codée par Nipped-B appartient à la famille des adhérines chromosomiques qui, en modifiant l’architecture, facilite à longue distance les interactions entre les promoteurs et les séquences stimulatrices. Ubx réprime le gène Dll (distalless) indispensable au développement des membres. Il est donc possible que les troubles du développement des membres dans le CdLS soient en relation avec une anomalie de régulation des gènes DLX (homologues de Dll de la drosophile chez les mammifères). Grâce à une recherche in silico, des homologues de NIPBL ont été retrouvés dans de nombreuses espèces, en particulier dans les levures où ils appartiennent à la famille des Scc2 intervenant dans la cohésion des chromatides soeurs. Une étude récente vient du reste de démontrer le double rôle de …