La cible de la warfarine identifiée The VKOR target for warfarin identified

Loin d’être d’origine militaire, le nom de warfarin(e) provient du soutien décisif de la Wisconsin Alumni Research Foundation dans la mise au point d’un médicament pris quotidiennement par des millions de personnes dans le monde. Il s’agit cependant bien du même principe actif que celui contenu dans ce qui est communément appelé la « mort aux rats ». La warfarine est un dérivé de la coumarine qui, découverte fortuitement dans les années 1920, cible l’enzyme vitamine K époxyde réductase (VKOR). L’existence de la VKOR était établie depuis 1974, puisque c’est un élément crucial du cycle de la vitamine K (Figure 1), mais ni la protéine ni son gène n’avaient encore été identifiés. Plus qu’un cofacteur, la vitamine K est le cosubstrat d’une γ-glutamyl carboxylase qui, en la consommant, relâche son époxyde. La quantité de vitamine K apportée par l’alimentation étant limitée, il est impératif de recycler cet époxyde en vitamine K réduite, à nouveau disponible pour la γ-glutamyl carboxylase, et c’est cette réaction qu’accomplit la VKOR (Figure 1). La fonction de la γ-glutamyl carboxylase [1] est de transformer en acide γ-carboxy-glutamique les neuf à douze glutamates du domaine amino-terminal de cinq proenzymes (les facteurs VII, IX, X, la prothrombine, et la protéine C) et d’un cofacteur (la protéine S), qui, synthétisés par les hépatocytes, sont tous essentiels pour l’hémostase (Figure 2) [2, 3]. D’autres protéines, dont le rôle n’est pas toujours bien défini, subissent cette modification post-traductionnelle : la protéine Z également d’origine hépatique, l’ostéocalcine impliquée dans le métabolisme osseux, la protéine anti-apoptotique Gas6 exprimée par de nombreuses cellules, et deux protéines transmembranaires dites « riches en prolines » exprimées dans la moelle épinière et la thyroïde. La γ-glutamyl carboxylase reconnaît ses cibles grâce à une séquence particulière portée par le propeptide de toutes les protéines qui subissent cette modification post-traductionnelle et qui sont dites « vitamine K dépendantes ». En bloquant la VKOR, la Warfarine interrompt le cycle de la vitamine K, avec comme conséquence l’arrêt de la γ-carboxylation de ces protéines [4]. En l’absence de cette modification post-traductionnelle, les protéines continuent d’être synthétisées et sécrétées, mais elles ne sont pas pleinement fonctionnelles. Plus précisément, l’absence de γ-carboxylation fait perdre aux cinq proenzymes de la cascade de la coagulation leur capacité d’adhérer à la surface des plaquettes sanguines. Le mécanisme moléculaire de cette interaction repose sur la formation, par les acides γ-carboxy-glutamiques, de sites de liaison au calcium. Le domaine amino-terminal de ces proenzymes acquiert une conformation adéquate qui lui permet d’adhérer aux plaquettes. Sans arrimage aux plaquettes, la cascade de la coagulation est un petit ruisseau car l’activation des proenzymes en enzymes est très lente. En effet, l’arrimage des facteurs de la coagulation aux plaquettes concentre les activités enzymatiques, ce qui permet l’amplification phénoménale du signal moléculaire initial. Sans activation massive des proenzymes, la formation du caillot est trop lente pour colmater une brèche vasculaire. De fait, c’est d’hémorragie interne que les rongeurs meurent après avoir consommé de la mort aux rats. Toutefois, certains rongeurs résistent à la warfarine [5], et plusieurs cas de résistance ont été décrits chez l’homme [6] ; on peut y ajouter trois cas humains de déficience en VKOR. Sans entrer dans le détail, le gène codant pour la VKOR a été localisé dans une région du génome comprenant 190 séquences potentiellement codantes, et située sur le chromosome 16 chez l’homme, 1 chez le rat et 7 chez la souris. En ne tenant compte que des séquences qui codaient pour une protéine transmembranaire, catégorie dans laquelle on rangeait la VKOR présente dans le réticulum endoplasmique, le nombre de gènes candidats se …