La Ténascine : une molécule clé pour recruter les néo-neurones chez l’adulte Tenascin-R fosters radial migration of neuroblasts in the adult forebrain

Dans le cerveau adulte des mammifères, deux zones neurogéniques persistent tout au long de la vie : la zone sous-granulaire (ZSG) du gyrus dentelé et la zone sous-ventriculaire (ZSV), située sur les parois des ventricules latéraux. Dans l’hippocampe, la ZSG produit des cellules qui se différencient en cellules granulaires (neurones glutamatergiques) [1] alors que la ZSV fournit les interneurones (neurones essentiellement GABAergiques) destinés à peupler le bulbe olfactif (BO) [2]. Une des différences principales qui distingue ces deux zones neurogéniques repose sur la distance de migration. Celle-ci est quasi nulle (environ 100 µm) dans l’hippocampe alors qu’elle est très importante et complexe dans le cas de la neurogenèse bulbaire (2 à 3 mm séparent la ZSV du BO, chez la souris). Pour atteindre le BO, les neuroblastes doivent d’abord emprunter un trajet qualifié de « tangentiel » (c’est-à-dire parallèle à la surface du cerveau) le long d’un chemin nommé « courant de migration rostrale » (CMR). Les neuroblastes migrent en chaînes, liés les uns aux autres par des interactions de type « homophilique ». À l’arrivée dans le BO, les cellules se détachent des chaînes pour se réorienter (changement à 90 degrés) et entamer leur ascension pour atteindre leur site final d’intégration. Cette migration perpendiculaire à la surface cérébrale est qualifiée alors de « radiaire ». Dans notre laboratoire, nous nous intéressons aux mécanismes génétiques et épigénétiques qui gouvernent cette neurogenèse chez l’adulte [3]. Au sein du système ZSV-BO, le terme « neurogenèse » comprend quatre phases indépendantes les unes des autres : la prolifération, la migration, la survie et la différenciation des cellules nouvelles en véritables neurones [4]. Alors que les mécanismes qui régissent la prolifération, la migration tangentielle et la survie des néo-neurones ont été bien étudiés, on ne savait pas jusqu’à présent quels dispositifs sous-tendent le brusque passage d’une migration tangentielle à la migration radiaire dès l’entrée des neuroblastes dans le BO. Comme la glie radiaire est absente chez l’adulte, nous avons pensé qu’il pouvait exister dans cette région cible, une molécule extracellulaire jouant un rôle attracteur des neuroblastes depuis le coeur du BO vers les zones plus superficielles. Nous avons observé que l’expression de la Ténascine (la forme R), une glycoprotéine de la matrice extracellulaire, était restreinte à la couche de neurones qui recouvre le CMR présent dans le BO des souris adultes [5]. Or, cette couche cellulaire est précisément le lieu où s’opère la réorientation des cellules migrantes (Figure 1A). Ce profil d’expression faisait de la Ténascine-R un candidat de choix dans notre recherche d’un facteur assurant la migration radiaire. Pour étudier précisément l’implication potentielle de cette molécule pour la neurogenèse bulbaire, nous avons utilisé des souris déficientes pour la Ténascine-R et comparé les résultats avec nos observations réalisées à partir de leurs congénères sauvages. La première expérience a consisté à administrer le 5-bromo-2’-désoxyuridine (BrdU, un analogue de la thymidine qui se fixe dans l’ADN des cellules en phase S de mitose) aux deux groupes de souris puis de les sacrifier trois semaines plus tard. Cette durée est suffisante pour que les cellules marquées essentiellement dans la ZSV (zone proliférative) puissent migrer, atteindre leur destination finale avant d’être éliminées pour certaines ou se différencier en neurones pour d’autres. Ce protocole donne donc une idée de l’effet de la suppression de la Ténascine-R sur les quatre phases précédemment définies. Sur des coupes coronales de BO des souris déficientes pour la Ténascine-R, nous avons observé une diminution de 40 % de la densité de « nouvelles » cellules (Figure 1B). Cette réduction peut traduire quatre dysfonctionnements chez les animaux mutants : (1) une prolifération plus …