La sortiline : une protéine associée à de multiples fonctions Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death

La sortiline est une protéine d’environ 100 kDa qui possède un seul domaine transmembranaire. Le nombre de partenaires auxquels cette protéine est capable de s’associer est impressionnant : d’abord la RAP (receptor associated protein), une protéine de 40 kDa qui a servi à purifier et à cloner pour la première fois le gène codant pour la sortiline [1]. Puis, la neurotensine (NT), un neuropeptide de 13 acides aminés grâce auquel nous avons purifié par chromatographie d’affinité l’un des récepteur de la NT, le NTR3, qui s’avéra être identique à la sortiline [2]. Vient ensuite la lipoprotéine lipase (LpL), une protéine de 50 kDa que la sortiline est capable de lier et d’internaliser [3], puis le propeptide de 44 acides aminés libéré par la furine lors de la maturation de la prosortiline [4]. Enfin, le proNGF (précurseur du NGF, nerve growth factor, une protéine de 31 kDa) interagit lui aussi avec la sortiline pour délivrer un signal de mort cellulaire [5]. La structure primaire de la sortiline, et notamment la petite taille de sa queue carboxyterminale cytoplasmique, lui interdit toute possibilité de transmettre seule un signal intracellulaire. La recherche de ses activités à la surface cellulaire passait donc obligatoirement par l’identification de partenariats avec d’autres protéines membranaires. C’est dans ce contexte que se situent les résultats obtenus par A. Nykjaer et al. qui montrent que les effets proapoptotiques du proNGF passent par une interaction directe entre le p75NTR, l’un des récepteur du NGF, et la sortiline [5]. Alors que le NGF était connu comme un facteur de survie, de croissance et de différenciation des neurones, le proNGF, libéré comme tel [6], était décrit comme un facteur de mort cellulaire. L’action positive du NGF sur la survie et la croissance cellulaires requiert son association physique à deux récepteurs des neurotrophines, le récepteur p75NTR et TrkA, un autre récepteur du NGF. Le problème était que la mise en jeu du p75NTR semblait aussi responsable de la mort de plusieurs types de cellules dont les neurones. Cette contradiction est résolue par A. Nykjaer, qui démontre clairement que la sortiline est le co-récepteur du p75NTR pour l’action proapoptotique activée par le proNGF alors que l’association du NGF au complexe TrKA-p75NTR conduit à la survie cellulaire. De façon remarquable, l’effet proapoptotique du proNGF lié au complexe sortiline-p75NTR peut être inhibé par la NT, ce qui prouve sans ambiguïté l’importance de la sortiline dans cette fonction. Ainsi le NGF et son précurseur sont capables de moduler l’équilibre entre la survie et la mort cellulaire selon le complexe moléculaire auquel ils se lient. Cette association fonctionnelle de la sortiline avec un autre récepteur membranaire n’est pas la première décrite. En effet, la sortiline forme également un complexe avec le récepteur 1 de la NT (NTR1, un récepteur à sept domaines transmembranaires) dans les cellules d’adénocarcinome de côlon humain HT29 [7]. Dans ce cas, la sortiline module l’intensité du signal induit par la NT puisque l’interaction sortiline-NTR1 diminue l’activité de la voie de signalisation intrinsèque du NTR1, activité qui fait intervenir les MAP kinases et la phospholipase C. D’autre part, dans les cellules microgliales humaines qui expriment la sortiline, la NT est capable d’activer la migration cellulaire par un mécanisme qui emprunte la voie de la protéine-kinase B (PI3-kinase) [8]. Le partenaire éventuel de la sortiline impliqué dans cet effet n’a pas encore été identifié (Figure 1). Les propriétés décrites ci-dessus sont la conséquence de la présence de la sortiline à la surface cellulaire. Cependant, cette expression membranaire ne correspond qu’à environ 10 % du contenu cellulaire en sortiline, le reste de la protéine étant localisé …