Les gènes ATG et la macro-autophagie Regulation of macroautophagy

Le terme autophagie englobe un ensemble de mécanismes cataboliques aboutissant à la dégradation de constituants cellulaires par le lysosome [1]. La découverte de la macro-autophagie, une des formes majeures de l’autophagie, est contemporaine de celle du lysosome par Christian de Duve [2]. La macro-autophagie, active à un niveau basal dans la plupart des cellules (prise en charge du renouvellement des protéines à durée de vie longue et de certains organites comme la mitochondrie), est stimulée en situation de stress ; ce processus représente un mécanisme de survie cellulaire et d’adaptation, par le recyclage - notamment des acides aminés - et l’élimination des macromolécules et des structures cellulaires altérées [3]. La découverte des gènes ATG (autophagy related genes), au milieu des années 1990, chez la levure Saccharomyces cerevisiae (pour revue, voir [4]) a été importante non seulement pour la dissection en termes moléculaires de la macro-autophagie mais aussi pour comprendre son importance en physiologie et physiopathologie [3]. Sur le plan cellulaire, la macro-autophagie débute par la formation d’une vacuole, l’autophagosome, qui séquestre de façon non sélective les constituants du cytoplasme. L’autophagosome est délimité par plusieurs feuillets lipidiques (en général quatre) dont l’origine est encore mal connue. Plusieurs compartiments cellulaires (réticulum endoplasmique, appareil de Golgi et réseau trans-golgien) et la membrane plasmique concourent probablement à la formation de l’autophagosome. Une quinzaine de protéines Atg, pour la plupart conservées de la levure à l’homme, sont nécessaires à sa biogenèse. À l’exception d’Atg9, ces protéines ne possèdent pas de domaine transmembranaire. Les protéines Atg, recrutées dans le cytoplasme, s’associent de façon transitoire avec la membrane pré-autophagosomale et à celle de l’autophagosome. La formation de l’autophagosome repose essentiellement sur deux systèmes de conjugaison, similaires à l’ubiquitinylation et la sumoylation des protéines [5] (Figure 1). Le premier conjugué, formé des protéines Atg5-Atg12, permet le recrutement du deuxième qui résulte de la conjugaison en carboxyterminal de la protéine Atg8 (MAP-LC3 chez les mammifères) par la phosphatidyléthanolamine (PE). Le complexe Atg5-Atg12 est recyclé vers le cytosol avant la formation complète de l’autophagosome. La protéine Atg4 hydrolyse la liaison entre Atg8 et la PE. En conséquence de cette hydrolyse, seule une fraction du complexe Atg8-PE reste associée à la membrane interne de l’autophagosome constituant un marqueur spécifique de cet organite. La protéine Atg6 qui interagit avec la phosphatidylinositol 3-phosphate kinase (PI3K) de type III sur la membrane du réseau trans-golgien (Figure 1) est nécessaire à la formation de l’autophagosome, de même que le phosphatidylinositol 3-phosphate (PtdIns3P), produit de l’activité de la PI3K de type III [6]. Les rôles intimes d’Atg6 et du PtdIns3P dans la formation de l’autophagosome restent encore à élucider. La recherche de nouveaux partenaires de la protéine antiapoptotique bcl-2, par le criblage d’une banque d’ADNc de cerveau de souris, a conduit à l’identification de la bécline 1 (en anglais, beclin :becl du fait de son interaction avec bcl-2, le suffixe in en raison de la structure coiled-coil de la protéine) [7]. Cette protéine est, chez les organismes pluricellulaires, l’orthologue de la protéine Atg6 de levure [8]. Le gène beclin 1 est localisé sur le chromosome 17 (17q21) proche du locus du gène BRCA1, gène de susceptibilité aux cancers du sein et de l’ovaire [9]. Des délétions mono-alléliques du gène beclin 1 sont observées dans 40 % à 70 % des cancers spontanés du sein et de l’ovaire. Sa réintroduction dans des lignées cellulaires de carcinome mammaire réduit leur prolifération et leur pouvoir tumorigène ex vivo et in vivo après transplantation chez la souris athymique [8]. Son invalidation arrête précocement le développement embryonnaire chez la souris [10, 11]. En revanche, les souris …