NouvellesNews

« Cycler » sans cycline DCycling without D-type cyclin[Notice]

  • Valérie Lobjois

…plus d’informations

  • Valérie Lobjois
    Centre de Biologie du développement,
    CNRS UMR 5547, IEFG IFR109,
    118, route de Narbonne,
    31062 Toulouse,
    France.
    lobjois@cict.fr

La division des cellules eucaryotes est réglée par des complexes cycline-CDK (kinases dépendantes des cyclines) qui contrôlent la progression des cellules dans chaque phase du cycle cellulaire (Figure 1). Ces CDK sont, comme leur nom l’indique, en partie activées par leur association aux sous-unités régulatrices, les cyclines, dont l’abondance varie au cours du cycle cellulaire. L’activité de ces complexes est inhibée par deux familles d’inhibiteurs (CKI) : les CKI de la famille des Ink4 inhibent CDK4 et CDK6 ; ceux de la famille Cip/Kip inhibent l’activité de tous les complexes cycline-CDK [1]. La progression des cellules de mammifères en phase G1, dépendante des signaux mitogènes, est contrôlée par l’association des cyclines D (D1, D2 et D3) aux kinases CDK4 et CDK6, ces complexes phosphorylant la protéine du rétinoblastome pRB (Figure 1) [1]. Leur expression étant sensible aux signaux mitogènes [1], il est admis que les cyclines D couplent la signalisation extracellulaire à la machinerie du cycle. Afin d’étudier in vivo la fonction des cyclines D et de CDK4/6, des lignées murines invalidées pour chacun de ces gènes avaient été établies [2-5]. Ces souris sont pour la plupart viables, les phénotypes observés étant restreints à certains organes (Tableau I). Ces données suggéraient une redondance fonctionnelle entre les cyclines D1, D2 et D3 et entre CDK4 et CDK6 mais elles n’avaient pas permis de préciser leur rôle physiologique, éventuellement spécifique d’un tissu, ni de savoir si ces cyclines et CDK étaient les seuls médiateurs entre la signalisation extracellulaire et le cycle cellulaire. Récemment, l’obtention de souris invalidées pour les trois cyclines D (D1/2/3-/-) ou pour CDK4 et CDK6 (CDK4/6-/-) a apporté de nouveaux éléments de réponse à ces questions [4, 6]. Les premières meurent à 16,5 jours et les secondes à 18,5 jours de développement. Dans les deux cas, les embryons ont une taille réduite mais la majorité des organes ont une morphogenèse normale. Seul un défaut cardiaque est décrit pour les embryons D1/2/3-/-. Cette létalité embryonnaire est due à une anémie sévère consécutive à un défaut majeur d’hématopoïèse, lié à une diminution du taux de prolifération spécifique des cellules hématopoïétiques (Tableau I). Ainsi, il est surprenant de constater que, dans ces embryons, seules les cellules du lignage hématopoïétique prolifèrent de façon dépendante des complexes cycline D-CDK4/6, la majorité des tissus étant indépendants de leur activité. Les complexes cycline D-CDK4/6 étant considérés comme les capteurs de la signalisation extracellulaire lors de la ré-entrée dans le cycle des cellules quiescentes, la réponse aux signaux extracellulaires de fibroblastes dérivés des deux types d’embryons mutants a été étudiée. En culture, ces cellules prolifèrent, mais moins activement que des cellules sauvages. Elles répondent cependant à une stimulation mitogénique, puisque, arrêtées en phase de quiescence (G0) par privation en sérum, elles ont une cinétique d’entrée en phase S, après stimulation, similaire à celle de cellules sauvages. D’un point de vue moléculaire, M. Malumbres et al. montrent que dans les cellules CDK4/6-/-, un complexe cycline D-CDK2 se forme et est, en partie, responsable de la phosphorylation de pRB, permettant ainsi la prolifération de ces cellules [4]. Cependant, les auteurs précisent que leurs expériences ne sont pas suffisantes pour prouver une compensation totale de la perte des activités CDK4 et CDK6 par CDK2. K. Kozar et al. montrent que les fibroblastes cycline D1/2/3-/- ont une prolifération dépendante de CDK2 [6]. Dans ces cellules, après stimulation sérique, les complexes cycline E- et cycline A-CDK2 sont activés avec une cinétique identique à celle observée dans les cellules sauvages et l’activité de ces complexes suffit à inactiver …

Parties annexes