L’endocytose, cheval de Troie pour l’infection virale Endocytosis : cheval de Troie of viral infection

L’endocytose est un réseau complexe de compartiments membranaires. Elle est nécessaire à l’internalisation d’éléments nutritifs, à la régulation de l’expression en surface des récepteurs membranaires activés et au maintien de l’équilibre de la membrane plasmique. Les molécules internalisées à partir de la membrane plasmique arrivent tout d’abord dans des compartiments formés de tubules et de corps vésiculaires au pH légèrement acide (pH 6,2), les endosomes précoces. De là, elles sont soit recyclées vers la membrane plasmique via les endosomes de recyclage, soit dirigées vers les endosomes tardifs (pH 5,5) et les lysosomes pour être dégradées. Le trafic entre endosomes précoces et tardifs est assuré par des intermédiaires appelés vésicules endosomiques de transport ou endosomal carrier vesicles (ECV). Les compartiments membranaires de la voie de dégradation, ECV et endosomes tardifs, sont, contrairement aux autres organites de l’appareil vacuolaire, très riches en vésicules internes. Ces dernières se forment au niveau des endosomes précoces où les molécules destinées à être dégradées y sont internalisées [1]. Depuis quelques années, de plus en plus d’exemples montrent que, dans les cellules de mammifère, les molécules incorporées dans les membranes internes ne sont pas forcément toutes dégradées. C’est le cas des récepteurs du mannose-6-phosphate (M6PR) qui transitent entre le réseau trans-golgien et les endosomes tardifs, ou encore des tétraspanines qui s’accumulent dans les vésicules internes. Un autre cas bien connu est celui des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II. Ces protéines sont stockées dans les membranes internes des endosomes tardifs des cellules dendritiques immatures. Une fois les cellules activées, les molécules sont transportées jusqu’à la membrane plasmique via la formation de tubules résultant probablement de la fusion entre membranes internes et limitantes des endosomes [2]. Ainsi, les cellules de mammifères semblent avoir développé un système de tri et de recyclage très efficace au niveau des endosomes tardifs. Les mécanismes impliqués dans la dynamique entre membranes limitantes et internes sont encore mal connus. Dans un travail récent, nous avons montré qu’un virus, le virus de la stomatite vésiculaire ou vesicular somatitis virus (VSV), a pris avantage des vésicules internes de l’endosome pour infecter les cellules efficacement [3]. VSV est un virus à enveloppe qui entre dans les cellules via la voie de l’endocytose. Une fois internalisé, l’enveloppe du virus fusionne avec la membrane des endosomes. Cette fusion est due au changement de conformation d’une protéine virale de surface sensible au pH acide des endosomes. À la suite de la fusion, VSV libère sa nucléocapside (ARN et nucléoprotéines) dans le cytosol de la cellule où l’ARN est répliqué [4]. Nous avons montré que, contrairement à ce que l’on aurait pu penser, la fusion du virus avec les membranes endosomiques et la libération de la nucléocapside dans le cytoplasme se déroulent en deux temps, à deux étapes différentes de l’endocytose. En effet, la fusion virale se produit déjà dans les ECV tandis que la nucléocapside n’est libérée qu’à partir des endosomes tardifs (Figure 1). Par microscopie électronique, nous avons observé que le virus fusionne majoritairement avec les membranes internes des ECV, ainsi la nucléocapside se cache dans les vésicules internes des ECV – un espace topologiquement équivalent au cytoplasme - mais non continu avec celui-ci (Figure 1). Pour le virus, la fusion entre membranes internes et limitantes lui permet d’éviter d’être dégradé dans les lysosomes. VSV se sert donc des endosomes comme cheval de Troie, ce qui lui permet d’atteindre la région périnucléaire tout en évitant la barrière du cytosquelette d’actine. Pour l’instant, deux lipides semblent être impliqués dans la dynamique membranaire des endosomes tardifs : l’acide lyso-biphosphatidique (LBPA) et le phosphatidylinositol-3-phosphate (PtdIns(3)P). Le LBPA …